[發明專利]吲哚乙酸衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010107332.1
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN102146081A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;張建偉;王文敬
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D209/18;A61K31/405;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及吲哚-3-乙酸衍生物及其制備方法和應用，并通過與腫瘤細胞DNA相互作用產生的抑制腫瘤細胞增殖的體外活性，證明了本發明吲哚衍生物的抗腫瘤作用，具有作為抗腫瘤劑的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療（化學治療）。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。在最近幾年中，抗腫瘤藥物開發已經從常規的細胞毒性化療劑轉移至更為基于機理的靶向阻止腫瘤生長的共同目標方案。腫瘤細胞的DNA是抗腫瘤藥物最重要的作用靶點之一。作用于腫瘤細胞DNA的抗腫瘤藥物既可以通過直接作用于DNA來破壞腫瘤細胞DNA的結構和功能，也可以通過與DNA相互作用抑制DNA的合成。藥物嵌入DNA的溝區，是一種重要的抗腫瘤機制。根據DNA嵌入劑的結構要求，本發明對吲哚-3-乙酸進行結構改造，得到本發明的化合物。

發明內容

本發明的目的在于以下通式Ⅰ的吲哚乙酸衍生物

其中，R₁是H、CH₂OR’、或，R₂是H或，其中，R₁和R₂中的一個是H；其中，R’是烷基，優選C_1-4的烷基，更優選甲基；R’’₁和R’’₂各自獨立地是H或甲基，并且R’’₁和R’’₂可以相同或不同。

或者R₁與R₂共同構成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基。

R₃是NH₂、烷氧基、或OH。所述烷氧基優選是C_1-4的烷氧基，更優選甲氧基。

當R₁中的R₃是烷氧基時，優選地，R’’₁和R’’₂各自獨立地是H或甲基，并且R’’₁和R’’₂可以相同或不同。

所述吲哚乙酸衍生物，在本發明優選的實施例中，其為

2a?????1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；

3a?????1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；

4a?????2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；

5a?????(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮雜環戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯；

6a?????[2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯；

2c?????1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；

3c?????1-(3-氨基甲?；谆胚?1-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；

4c?????2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；

5c?????(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮雜環戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺；

2b?????1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；

3b?????1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸；

4b?????2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；

5b?????(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮雜環戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸；

6b?????[2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸；

7???????2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。

本發明的另一個目的在于提供所述吲哚乙酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：

（1）將吲哚乙酸在氯化亞砜存在下酯化；

（2）將酯化的吲哚乙酸進行Pictet-Spengler縮合反應，該縮合反應是在芳香胺在酸性條件下與醛進行經典的親電反應。