[發(fā)明專利]一種工業(yè)化制備6-巰基嘌呤的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010107052.0
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN101817822A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張傳偉;林吉茂;鄧兵
• 申請（專利權(quán)）人: 濟南久創(chuàng)化學有限責任公司
• 主分類號: C07D473/38
• 分類號: C07D473/38
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務(wù)所 37218
• 代理人: 張貴賓

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，特別涉及一種工業(yè)化制備6-巰基嘌呤的方法。

(二)背景技術(shù)

6-巰基嘌呤是一種天然嘌呤堿的合成類似物，它主要被用來減慢癌細胞的生長，用于成人和兒童急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病效果較好；另外，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效。

關(guān)于6-巰基嘌呤的制備方法，PL162708中介紹了以次黃嘌呤和五硫化二磷為原料，在吡啶中回流，通過硅膠層析柱得到6-巰基嘌呤。該方法使用大量的吡啶，會產(chǎn)生污染嚴重的廢水，且后處理使用過柱方法，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Journal?of?the?American?Chemical?Society，74，411-14；1952中介紹了以次黃嘌呤和五硫化二磷為原料，在四氫萘中回流，經(jīng)后處理得到6-巰基嘌呤。該方法收率過低，原料反應不完全。

Journal?of?the?American?Chemical?Society，76，6073-7；1954中介紹了以次黃嘌呤為原料，經(jīng)過與三氯氧磷氯代得到6-氯嘌呤，再與硫脲反應得到6-巰基嘌呤。該路線工藝長，使用三氯氧磷導致產(chǎn)生大量的氯化氫氣體，污染環(huán)境，腐蝕設(shè)備，總收率低，成本高昂。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種成本低廉、制備容易的工業(yè)化制備結(jié)構(gòu)如式(I)6-巰基嘌呤的方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種工業(yè)化制備6-巰基嘌呤的方法，其特殊之處在于：

以五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤為原料，在容器中加熱合成得到6-巰基嘌呤；其中，五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1∶2～30，次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比為1∶0.5～5。

本發(fā)明分兩種方式：

一是一鍋法，將五硫化二磷和苯甲醚置于容器中，在60～160℃下加熱，全溶后加入次黃嘌呤在60～190℃下加熱反應；或是將五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤同時置于容器中，在60～160℃下加熱反應；薄層檢測次黃嘌呤消失為反應終點，得到固形物，將固形物重結(jié)晶得到6-巰基嘌呤水合物。

二是分步法，將五硫化二磷和苯甲醚置于容器中，在60～160℃下加熱，反應1～3小時后冷卻，得到結(jié)構(gòu)如式(II)的對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體；在該對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體中加入有機溶劑后，再加入次黃嘌呤在60～190℃下加熱反應，薄層檢測次黃嘌呤消失為反應終點，得到固形物，將固形物重結(jié)晶得到6-巰基嘌呤水合物。

6-巰基嘌呤的水合物可在100～140℃下加熱脫水得到無水6-巰基嘌呤。

本發(fā)明的更優(yōu)方案是：所述五硫化二磷與苯甲醚的反應溫度優(yōu)選140～150℃；添加次黃嘌呤后的反應溫度優(yōu)選110～190℃；所述五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1∶10，次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比優(yōu)選1∶1。

分步法中，所述有機溶劑為N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚，其中，優(yōu)選N，N-二甲基苯胺、苯甲醚。

無論是一鍋法還是分步法，都要經(jīng)過對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體這一中間體，該中間體是通過五硫化二磷與苯甲醚反應而得，該中間體活性高，遇水或潮氣分解，因此一鍋法反應結(jié)果優(yōu)于分步法。

本發(fā)明的合成原理如下所示：

一鍋法：

分步法：

本發(fā)明工藝簡單，收率高，成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

(四)具體實施方式

實施例1：一鍋法制備6-巰基嘌呤

稱取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加熱至150℃，固體全溶后加入136g次黃嘌呤，保持150℃。薄層(展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝90∶7∶3)檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，冷卻至室溫。過濾，濾液回收套用。固體用水重結(jié)晶，得到155g產(chǎn)品，收率91.2％，純度98.8％。¹HNMR(DMSO)：δ8.2(1H，s)；8.4(1H，s)；13.8(1H，s)。IR(cm^-1)：3005，1615，1529，1408，1346，1225，1014，875。

實施例2：一鍋法制備6-巰基嘌呤

稱取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加熱至150℃，固體全溶后加入136g次黃嘌呤，保持150℃。薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，蒸餾苯甲醚至干，回收苯甲醚。冷卻至室溫，固體用水重結(jié)晶。得到158g產(chǎn)品，收率92.9％，純度98.6％。

實施例3：一鍋法制備6-巰基嘌呤