[發(fā)明專利]利福平在小腸上部釋藥制劑的制備及其特征

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010105082.8
• 申請日: 2010-01-23
• 公開（公告）號: CN101797238A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 和琳琳;李思思;高藝歌;劉曉霞
• 申請（專利權(quán)）人: 高華
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/496;A61K31/4409;A61K31/64;A61K31/133;A61K47/38;A61P31/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗結(jié)核藥物利福平在小腸上部釋藥制劑的制備方法和其體內(nèi)外的釋藥特征，以及在結(jié)核病防治中的醫(yī)藥用途。

技術(shù)背景

本發(fā)明是專利ZL03101211.6和專利申請200610092088X、2006100920911、2006100920860的續(xù)申請。

世界衛(wèi)生組織(WHO)自1998始向全球開始陸續(xù)推薦抗結(jié)核一線藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇的固定劑量復(fù)合制劑(FDC制劑)的標(biāo)準(zhǔn)處方，要求將其使用在抗結(jié)核臨床一線的防治中。WHO在推薦上述標(biāo)準(zhǔn)處方FDC制劑的同時(shí)，對FDC制劑中利福平組分的質(zhì)量和體內(nèi)生物利用度遭受損失甚為擔(dān)憂，要求FDC制劑應(yīng)該保障利福平在制劑中的穩(wěn)定性和體內(nèi)生物利用度不/或少遭受損失。

申請人參與的研究小組根據(jù)WHO的上述要求，對上述FDC制劑進(jìn)行了多年的研究，并提交了上述一系列的專利申請。本申請是在上述一系列專利申請研究工作的基礎(chǔ)上，繼續(xù)公開的利福平小腸上部釋藥制劑的制備方法和其體內(nèi)外釋藥特征。

發(fā)明內(nèi)容

利福平在制劑中如果與異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇接觸，則就會產(chǎn)生降解，其主要降解產(chǎn)物是3-[異煙腙甲基]利福平(HYD，isonicotinylhydrazone)，且在微量水分的存在下，這種降解將加劇。根據(jù)申請人多年的研究證明，將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇分別包衣進(jìn)行物理隔離，然后再按照WHO所提出的FDC制劑的標(biāo)準(zhǔn)處方的用藥劑量進(jìn)行膠囊填充，最終形成FDC制劑。在這種FDC制劑的制備方法中，首選的是將利福平組分或異煙肼組分采用腸溶包衣材料進(jìn)行包衣，其物理隔離效果將更好，使用這種方法所制備成的上述FDC制劑的有效期可以超過兩年以上。這些研究結(jié)果在申請人上述的專利申請中已經(jīng)陸續(xù)表述。

需要說明的是允許使用的腸溶包衣材料是多樣的，對藥物組分單獨(dú)進(jìn)行分別包衣也是藥物制劑中常見的制劑方法，但是結(jié)合具體藥物，尤其是將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇分別包衣后按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)組方做成FDC制劑是在WHO提出FDC制劑的標(biāo)準(zhǔn)處方和技術(shù)要求以后多年，申請人參與的研究小組經(jīng)過多年的研究基礎(chǔ)上才尋找到的一種上述FDC制劑的制備方法。

這種制備方法包括將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇分別制備成微丸、微片、顆粒進(jìn)行包衣后裝填入膠囊，最終形成FDC制劑。其中利福平組分可以包胃溶衣，也可以包腸溶衣；異煙肼組分可以包胃溶衣，也可以包腸溶衣。但是當(dāng)這兩種組分同時(shí)出現(xiàn)在FDC制劑中時(shí)，要么是利福平組分進(jìn)行腸溶包衣與異煙肼組分的胃溶包衣組合，要么是利福平組分進(jìn)行胃溶包衣與異煙肼組分的腸溶包衣組合，不能或沒有必要是這兩種組分在同一個FDC制劑中采用相同的包衣材料進(jìn)行包衣。而吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇則始終是采用胃溶包衣，沒有必要采用腸溶包衣。上述所描述的FDC制劑制備方法已經(jīng)陸續(xù)的在申請人所提交的專利申請中描述，但是上述概括性的描述則是首次。

利福平屬于難溶性藥物，其在酸性溶液中可以產(chǎn)生降解，在異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇同時(shí)存在下，利福平的降解將被加速。針對這種情況，申請人在上述的專利申請中提出了將利福平組分做成微丸、微片、顆粒進(jìn)行腸溶包衣后使其在小腸上部釋放或?qū)悷熾伦龀晌⑼?、微片、顆粒進(jìn)行腸溶包衣后使其在小腸上部釋放的技術(shù)方案。

然而在抗結(jié)核一線藥物FDC制劑的研究實(shí)踐中，通過采用腸溶包衣的方法使藥物在小腸上部釋放并非易事。因?yàn)榘凑找话闼幬镏苿┑母拍?，采用腸溶材料包衣一般屬于腸溶制劑，而腸溶制劑一般又具有一定的體外溶出要求。這種要求一般以藥典對腸溶制劑的要求為基本準(zhǔn)則，以《中國藥典》為例，腸溶制劑一般要求在一定的時(shí)間內(nèi)(一般為2小時(shí))，鹽酸溶液(9→1000)中釋放量在10％以內(nèi)。