[發明專利]7-（2-取代-3-氨基-1-四氫吡咯[3，4-c]吡唑基）喹啉羧酸衍生物及其制備方法和在抗菌抗結核上的應用

無效

• 申請號: 201010104314.8
• 申請日: 2010-01-29
• 公開（公告）號: CN102140098A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 李飛;朱東亞;季剛;王殿廣;趙萍;陳萍
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學;南京明生醫藥有限公司;南京明生醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61K31/4709;A61K31/4375;A61P31/06;A61P31/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種7-(2-取代-3-氨基-1-四氫吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制備方法，以及其在抗菌及抗結核藥物方面的用途。

背景技術

喹諾酮類藥物從1962年的萘啶酸(nalidixic?acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)發展到現在已經成為一類廣譜、高效、低毒的抗感染化療藥物。由于它們被廣泛地使用，甚至濫用，使其耐藥菌迅速增加，特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染的不斷出現，包括臨床臨床泛耐藥結核菌株的出現，已經成為臨床醫師面臨的棘手問題之一，人們迫切需要尋找到抗菌譜更廣及抗菌、抗結核活性更強，尤其是對這些耐藥菌活性更強的新喹諾酮類抗菌及抗結核藥，以對付這些日益增多的耐藥菌感染。

文獻【Activity?vs?Mycobacterium?tuberculosis：B.Ji?et?al.，Antimicrob.Ag.Chemother.42，2066(1998)】報道了莫西沙星的很強的抗結核活性，目前已經進入III期臨床。

發明內容

本發明的目的是為了克服已有技術的缺陷或增加抗菌或抗結核活性，提供具有優良抗菌及抗結核活性的化合物，發明人進行了廣泛的研究，設計合成了7-位具有各種取代基的四氫吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹諾酮類化合物，并測定了它的抗菌及抗結核活性，最終發現，7-(2-取代-3-氨基-1-四氫吡咯[3，4-c]吡唑基)喹諾酮類化合物對廣譜致病菌具有意想不到的強抗菌及抗結核活性，與已上市的喹諾酮類抗菌及抗結核藥物相比，具有更加優越的廣譜抗菌活性和抗結核活性。

本發明的另一目的是為了提供一種7-位具有各種取代基的四氫吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹諾酮類化合物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供上述7-位具有各種取代基的四氫吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹諾酮類化合物在制備抗菌或抗結核藥物方面的用途。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

式I所示化合物及其藥用鹽、生理可水解酯、水合物或異構體，

式中，

A₁為CH、CF、CCl、COCH₃、COCHF₂、CCH₃或N；

A₂為NH或NR”’，R”’為C₁～C₁₀烷基或C₁～C₁₀取代烷基，取代烷基中的取代基為羥基、C₁～C₅烷氧基、鹵素、氨基、硝基、苯基、C₁～C₅烷基苯基或鹵代苯基；

R₁為C₁～C₃烷基、FCH₂CH₂-、環丙基、苯基或鹵代苯基，或者從A₁至R₁構成C-O-CH₂-CH(CH₃)-結構的橋鍵；

R₂為H、NH₂或CH₃；

R₃為H、R’、-COR’，-COOR’、-CONHR’、-CONR’R”、-NH-C(＝NH)NHR’、-C(＝NH)NHR’、-SO₂R’、-SO₂NHR’或-SO₂NR’R”，其中R’或R”分別獨立地為H、C₁～C₆烷基、芳基、C₃～C₆的環烷基、芳基取代的C₁-C₆的烷基或C₄～C₆烯基。

本發明中的A₁優選為CH、CF、CCl、COCH₃、COCHF₂或N；進一步優選為CH、CF、COCH₃、COCHF₂或N。