[發(fā)明專利]前列地爾脂質(zhì)毫微球凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010101968.5
• 申請日: 2010-01-28
• 公開（公告）號: CN102138888A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董英杰;艾莉;王薈芳;李樂
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽萬嘉生物技術(shù)研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/5575;A61K47/44;A61P3/10;A61P9/14;A61P17/02
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司 21100
• 代理人: 張立新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種前列地爾脂質(zhì)毫微球凝膠及其制備方法，該制劑主要用于經(jīng)皮給藥，用于治療糖尿病性潰瘍，肢末端缺血癥，燒傷等疾病，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

前列地爾是一種療效確切的血管擴張藥，是一種人體生理物質(zhì)，該藥品臨床上廣泛用于冠心病，脈管炎，血栓病，勃起障礙癥的治療。對潰瘍性疾病，如糖尿病性潰瘍，肢末端缺血，燒傷、外傷引起的潰瘍也有較好療效。該藥品目前的給藥方式主要為注射劑型，包括粘膜給藥的尿道栓劑，軟膏劑。其中軟膏劑主要用來治療糖尿病性潰瘍。糖尿病性潰瘍主要病因是存在微循環(huán)障礙，目前治療藥物較少，且大多數(shù)是采用全身給藥方式，到達患病部位藥物濃度較低，而市場上的部分外用治療潰瘍藥物大多只起到殺菌，收斂作用，沒有從根本上解決病因。前列地爾可較好改善微循環(huán)，直接在潰瘍面上或在附近給藥，可最大限度上增加患病部位藥物濃度，以發(fā)揮作用，同時避免全身給藥導(dǎo)致藥物首過效應(yīng)及全身副作用。

前列地爾化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，對水、熱不穩(wěn)定，很容易降解，體內(nèi)靜脈給藥，血液經(jīng)過肺循環(huán)一次可滅活90％以上，首過效應(yīng)明顯，因此需要連續(xù)給藥。而前列地爾對血管刺激性很強，對臨床應(yīng)用有一定限制。因此，研究者開發(fā)了一些可以保護主藥穩(wěn)定性的新劑型，如采用脂肪乳技術(shù)制備的前列地爾乳注射液，α-環(huán)糊精包合技術(shù)制備的前列地爾包合物粉針，前列地爾軟膏，以及前列地爾脂質(zhì)體技術(shù)等。使用脂肪乳及脂質(zhì)體技術(shù)制備的注射液，可在體內(nèi)、外保護前列地爾藥物，減少主藥在體內(nèi)血液循環(huán)首過效應(yīng)，延緩藥物作用時間，并具有耙向作用，減少藥物對血管產(chǎn)生的刺激性，但由于是全身給藥，到達患病潰瘍部位靶器官藥物濃度較低，藥效減弱，而全身副作用增強。環(huán)糊精包合雖可提高藥物體外穩(wěn)定性，但對肺首過效應(yīng)沒有明顯幫助。目前已上市的前列地爾軟膏采用環(huán)糊精包合主藥，雖然比全身給藥的注射劑藥物作用更為直接、快速、局部有較高藥物濃度，但仍存在肺循環(huán)的滅活作用、血管刺激性較大、穩(wěn)定差的弱點。

目前，有關(guān)前列地爾公開的文獻及專利較多，其中與本專利有一定關(guān)聯(lián)的，包括：歐洲專利EP0097481，前列地爾脂肪乳制備方法，該專利涉及到了一種前列地爾水包油脂肪乳注射液的制備方法。中國專利號為02110290，注射用前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針及其生產(chǎn)工藝該專利涉及到一種前列地爾脂質(zhì)體的制備方法。以上專利均未涉及經(jīng)皮給藥劑型。本發(fā)明人研發(fā)的中國專利200710011697.2一種前列地爾納米粒制劑及其制備方法公開了前列地爾脂質(zhì)納米粒經(jīng)皮給藥凝膠，涉及到使用前列地爾脂質(zhì)微球制備凝膠內(nèi)容，但未涉及到脂質(zhì)毫微球制備凝膠內(nèi)容，該專利在制備工藝中以前列地爾脂質(zhì)微球制備的凝膠，粒徑較大，無法通過過濾方法除菌，只能進行無菌操作，產(chǎn)品質(zhì)量保證可能受到影響，由于粒徑相對較大，其透過率。目前市場上已上市的前列地爾軟膏處方主要是經(jīng)α-環(huán)糊精包合的前列地爾，以凡士林為基質(zhì)直接配制而成，未涉及本專利技術(shù)。上述已經(jīng)公開的技術(shù)，無論是采用了保護主藥技術(shù)的脂肪乳注射液，脂質(zhì)體注射液，環(huán)糊精包合物凍干粉針，還是采用了化學(xué)穩(wěn)定的前列地爾包合物軟膏，對于潰瘍病的治療都存在一定的缺陷，如化學(xué)及生理上不穩(wěn)定，靶器官濃度低，血管刺激性較大等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明就是為了解決上述技術(shù)問題而提供一種前列地爾脂質(zhì)毫微球凝膠及其制備方法，其粒徑在100nm以下，可以通過過濾除菌達到無菌目的，穩(wěn)定性好，易于聚集在靶器官，減少肺循環(huán)滅活和血液清除，有利于長時間循環(huán)，增加藥品透皮吸收，提高了藥效。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的：

前列地爾脂質(zhì)毫微球凝膠，它是由下述原料按重量份數(shù)比制備而成：前列地爾0.001～0.1、注射用油20～50、乳化劑10～20、助乳化劑15～25、甘油10～15、水390～445、賦型凝膠基質(zhì)500。

所述的前列地爾脂質(zhì)毫微球凝膠，它是由下述原料按重量份數(shù)比制備而成：前列地爾0.02～0.05、注射用油35～50、乳化劑15～20、助乳化劑15～23、甘油10～12、水400～420、賦型凝膠基質(zhì)500。

所述的注射用油是中鏈油。

所述的乳化劑為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。

所述的助乳化劑為聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯。

所述的賦型凝膠基質(zhì)是由下述原料按重量份數(shù)比組成：羧甲基纖維素鈉15～20、甘油90～140、水340～395。

所述的賦型凝膠基質(zhì)是由下述原料按重量份數(shù)比制備而成：羧甲基纖維素鈉8～12、泊洛沙姆80～110、甘油100～120、水270～295。

所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407。