[發(fā)明專利]一種新路線的頭孢泊肟酯化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010101782.X
• 申請(qǐng)日: 2010-01-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101768171A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王洪勝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/34
• 分類號(hào): C07D501/34;C07D501/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢泊肟酯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

頭孢泊肟酯，其化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸異丙氧羰氧乙基酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.61，結(jié)構(gòu)式為：?

頭孢泊肟酯為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)非特異性酯酶水解為頭孢泊肟發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。?

1-碘乙基異丙基碳酸酯是合成頭孢泊肟酯的重要中間體，而頭孢泊肟酸是合成頭孢泊肟酯的前提中間體，所以頭孢泊肟酯的合成通過(guò)這兩個(gè)中間體反應(yīng)即可制得，不同的是中間步驟所用的催化劑的不同會(huì)導(dǎo)致收率和質(zhì)量的不一樣。中國(guó)專利CN1387533A公開(kāi)了一種高純度頭孢泊肟酯的制備方法，通過(guò)頭孢泊肟鹽與1-碘乙基異丙基碳酸酯在冠醚的催化下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，該專利中選用冠醚作為催化劑，毒性較大，而且得到的頭孢泊?肟酯原料中Δ²異構(gòu)體的含量較高。中國(guó)專利CN1640879A公開(kāi)了一種一步法制備高純度頭孢泊肟酯的方法，以頭孢泊肟酸為原料，在于乙酸鈉或異辛酸鈉有機(jī)弱堿性鹽反應(yīng)后，加入碘代酯反應(yīng)制得，該專利中沒(méi)有使用催化劑，反應(yīng)較為緩慢，收率很低，產(chǎn)物純度低。?

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)頭孢泊肟酯中所出現(xiàn)的各種缺陷，做了大量試驗(yàn)，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)起始產(chǎn)物合成路線的改變，尤其是引進(jìn)中間體對(duì)硝基苯酚與氨噻肟酸反應(yīng)，進(jìn)而與7-AMCA反應(yīng)得到頭孢泊肟酸，采用PEG6000作為催化劑，使頭孢泊肟酸與1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，可以使產(chǎn)物收率大大提高，且所用原料和試劑成本低，得到的產(chǎn)物純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。?

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的頭孢泊肟酯化合物合成方法，其技術(shù)方案包括：?

(1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱氨噻肟酸)和對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，再加入7-AMCA攪拌反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得頭孢泊肟酸；?

(2)以PEG6000為催化劑，頭孢泊肟酸和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)制得頭孢泊肟酯。?

本發(fā)明所述的頭孢泊肟酯化合物的合成方法，其具體合成路線為：?

其中，(I)為中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱氨噻肟酸)；(II)為中間體對(duì)硝基苯酚；(III)為中間體7-AMCA；?

(IV)為中間體1-碘乙基異丙基碳酸酯；(V)最終產(chǎn)物頭孢泊肟酯。?

上述所述的方法，其中步驟(1)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程是在含有三乙胺的溶劑中反應(yīng)。?

上述所述的方法，其中步驟(1)中用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5-6.5，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2-3.5，優(yōu)選為用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5-6，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.5-3，攪拌，析出固體，過(guò)濾，丙酮洗滌，40-50℃真空干燥，得到頭孢泊肟酸。?

上述所述的方法，其中步驟(2)先將頭孢泊肟酸和乙酸鈉在溶劑中反應(yīng)，生成頭孢泊肟鹽。?

上述所述的方法，其中于步驟(2)中頭孢泊肟鹽和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)后，加入乙酸丙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，固體干燥劑干燥，活性炭脫色，加入乙醚析出固體，室溫真空干燥，得到頭孢泊肟酯。?

上述所述的方法，其中固體干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水?氯化鈣、活性氧化鋁等，優(yōu)選為無(wú)水硫酸鈉。?

上述所述的方法，所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亞砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯，優(yōu)選為二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。?

上述所述的方法，其中整個(gè)反應(yīng)體系的溫度控制在5-10℃。?

上述所述的方法，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸、對(duì)硝基苯酚和7-AMCA的摩爾比為1∶1-1.5∶1，優(yōu)選為1∶1.2∶1。?