[發(fā)明專利]阿托伐他汀鈣的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010100932.5
• 申請日: 2010-01-22
• 公開（公告）號: CN101805279A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發(fā)明（設計）人: 李瀛;程文;張憲恕;薛吉軍;張濤
• 申請（專利權(quán)）人: 紹興民生醫(yī)藥有限公司;甘肅皓天化學科技有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣的制備方法。

背景技術(shù)

他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(low?density?lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。在醫(yī)學界他汀類被譽為“神奇的藥物”。醫(yī)學專家們一致認為，他汀類在冠心病防治上所起的作用，絲毫不亞于70年前青霉素對感染性疾病治療所引發(fā)的一場醫(yī)學大革命；可以毫不夸張地說，他汀類藥物的問世和應用是現(xiàn)代冠心病治療史上的一個里程碑，它開創(chuàng)了冠心病防治的新紀元。

阿托伐他汀鈣作為他汀類藥物中的佼佼者，具有高活性和低毒低副作用等優(yōu)點，自上市起就在國際上引起了眾多制藥公司的關(guān)注，其分子是由高度密集取代的吡咯環(huán)以及具有處于1，3-位的兩個手性羥基的側(cè)鏈組成，吡咯環(huán)的2，3，4-位均為含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基，結(jié)構(gòu)見式19：

美國專利US?5273995公開的阿托伐他汀鈣的合成路線是通過原料引入第一個手性中心，第二個手性中心又通過底物誘導獲得，參見化學方程1，但該專利引入手性的原料并非天然產(chǎn)物，因其原料價格十分昂貴而造成合成成本較高。

化學方程1

美國專利US?5298627公開的阿托伐他汀鈣的合成路線簡化了目標產(chǎn)物側(cè)鏈的合成步驟。該路線步驟與前一條路線相比步驟明顯減少，參見化學方程2，但它需要通過拆分已獲得光學純的化合物。

化學方程2

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種阿托伐他汀鈣的制備方法，本發(fā)明原料價廉易得，而且合成產(chǎn)率較高，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。

為了達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種阿托伐他汀鈣(式19化合物)的制備方法，先合成阿托法它汀鈣的主環(huán)片段式5化合物，同時合成側(cè)鏈片段式16化合物，將主環(huán)片段式5化合物與側(cè)鏈片段式16化合物進行連片反應，最終得到阿托伐他汀鈣。

其中主環(huán)片段的合成方法如下：

以異丙基甲基酮式1化合物為起始原料，在氫化鈉存在下與碳酸二甲酯進行縮合生成3-羰基-4-甲基戊酸甲酯式2化合物，將式2化合物再發(fā)生酯的胺解反應生成酰胺式3化合物，式3化合物在β-丙氨酸和乙酸的存在下與苯甲醛縮合生成酰胺式4化合物，式4化合物在催化劑N-乙基-4-甲基-5-羥乙基溴化噻唑的存在下，與對氟苯甲醛發(fā)生Stetter反應生成了主環(huán)片段式5化合物，參見化學方程3；

化學方程3

所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成方法為：以(S)-蘋果酸式6化合物為起始原料，經(jīng)過雙酯化反應得到蘋果酸二甲酯式7化合物，選擇性還原蘋果酸二甲酯式7化合物的1-位酯基得到1，2-二醇式8化合物，式8化合物的一級羥基再被選擇性的保護得到2-羥基硅醚式9化合物，式9化合物與乙酸叔丁酯發(fā)生Claisen酯縮合反應生成1，3-二羰基式10化合物，利用式10化合物分子中5-位的手性羥基進行底物誘導下的立體選擇性還原，將3-位羰基還原為手性的羥基得到式11化合物，對式11化合物的1，3-位手性羥基進行縮丙酮保護得到式12化合物，脫去式12化合物中一級羥基上的保護基，得到伯醇式13化合物，對式13化合物的羥基進行磺酸酯化或者鹵代后得到式14化合物，式14化合物與氰鹽發(fā)生SN₂反應得到腈基式15化合物，最后，式15化合物的腈基被還原為氨基得到側(cè)鏈片段式16化合物。參見化學方程4；

化學方程4

所述的側(cè)鏈片段式16化合物的合成過程中，式7、8、9化合物中的R為非氫的烷基基團；式14化合物中的X為鹵素或磺酸酯；式12、13、14、15、16化合物中的R₁和R₂為硅基類保護基、芐基類保護基或R₁和R₂共同形成縮酮的烴基類保護基中的一種；式9、10、11、12化合物中的R₃為硅基類保護基、烷基類保護基、芐基類保護基或烷氧基類保護基中的一種，且R₃必須和R₁、R₂不同。