[發明專利]阿托伐他汀鈣的制備方法

無效

• 申請號: 201010100932.5
• 申請日: 2010-01-22
• 公開（公告）號: CN101805279A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 李瀛;程文;張憲恕;薛吉軍;張濤
• 申請（專利權）人: 紹興民生醫藥有限公司;甘肅皓天化學科技有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種阿托伐他汀鈣(式19化合物)的制備方法，先合成阿托法它汀鈣的主環片段式5化合物，其特征在于：同時合成側鏈片段式16化合物，將主環片段式5化合物與側鏈片段式16化合物進行連片反應，最終得到阿托伐他汀鈣。

2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的連片反應是指將主環片段式5化合物與鍘鏈片段式16化合物進行吡咯環化反應，得到連片的中間體式17化合物，然后脫去式17化合物中的保護基、對式17化合物中的酯基進行皂化反應得到阿托伐他汀的鈉鹽式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化鈣水溶液過濾得到阿托伐他汀鈣。

3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側鏈片段式16化合物的合成方法為：以(S)-蘋果酸式6化合物為起始原料，經過雙酯化反應得到蘋果酸二甲酯式7化合物，選擇性還原蘋果酸二甲酯式7化合物的1-位酯基得到1，2-二醇式8化合物，式8化合物的一級羥基再被選擇性的保護得到2-羥基硅醚式9化合物，式9化合物與乙酸叔丁酯發生Claisen酯縮合反應生成1，3-二羰基式10化合物，利用式10化合物分子中5-位的手性羥基進行底物誘導下的立體選擇性還原，將3-位羰基還原為手性的羥基得到式11化合物，對式11化合物的1，3-位手性羥基進行縮丙酮保護得到式12化合物，脫去式12化合物中一級羥基上的保護基，得到伯醇式13化合物，對式13化合物的羥基進行磺酸酯化或者鹵代后得到式14化合物，式14化合物與氰鹽發生SN₂反應得到腈基式15化合物，最后，式15化合物的腈基被還原為氨基得到側鏈片段式16化合物。

4.根據權利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的側鏈片段式16化合物的合成過程中，式7、8、9化合物中的R為非氫的任何基烷基團；式14化合物中的X為鹵素或磺酸酯；式12、13、14、15、16化合物中的R₁和R₂為硅基類保護基、芐基類保護基或R₁和R₂共同形成縮酮的烴基類保護基中的一種；式9、10、11、12化合物中的R₃為硅基類保護基、烷基類保護基、芐基類保護基或烷氧基類保護基中的一種，且R₃必須和R₁、R₂不同。

5.根據權利要求4所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的式7、8、9化合物中優選R為甲基，式9、10、11、12化合物中優選R₃為叔丁基二苯基硅基，式12、13、14、15、16化合物中優選R₁和R₂為1-甲基亞乙基基，式14化合物中的X為叔對氯苯磺酸酯基。

6.根據權利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的側鏈片段式16化合物的合成過程中，式7化合物還原為式8環合物的過程中，采用硼的負氫金屬試劑和硼烷化合物組合作為還原劑。

7.根據權利要求6所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的還原劑采用NaBH₄/BH₃。

8.根據權利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的側鏈片段式16化合物的合成過程中，式9化合物與乙酸叔丁酯發生Claison縮合時，采用二異丙基胺基鋰或六甲基二硅胺鋰中的一種作為反應的金屬試劑。

9.根據權利要求3所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的側鏈片段式16化合物的合成過程中，式10化合物還原為式11化合物的過程中，采用硼的負氫金屬試劑和硼的烷氧基化合物組合作為還原劑。

10.根據權利要求9所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于：所述的還原劑采用NaBH₄/B(OMe)Et₂。