[發明專利]一種高純度的鹽酸法舒地爾化合物

無效

• 申請號: 201010100169.6
• 申請日: 2010-01-25
• 公開（公告）號: CN101812051A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 楊明貴
• 申請（專利權）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種鹽酸法舒地爾化合物，通過該方法可以得到高純度的鹽酸法舒地爾，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸法舒地爾，化學名稱為六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，分子式C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量327.83，為如下圖式(I)結構的化合物：

鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑，通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。臨床上適用于改善和預防蛛網膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。

鹽酸法舒地爾的制備方法國內外報道很少，國內只有天津紅日藥業有限公司獨家生產，其產品純度較差，導致制劑質量不合格，影響了臨床應用。

發明內容

通常，鹽酸法舒地爾是通過異喹啉經發煙硫酸磺化，生成的磺酸轉化為磺酰氯，再和二氮革反應，得到產物。其反應路線如下：

其中在5-異喹啉磺酰氯與二氮革縮合時容易產生少量二聚的副產物，反應后的產物純度不高，檢測出的雜質通常含有上述物質以及其它未完全反應的原料，不易分離，容易導致產品純度較差，從而使制劑質量不合格，影響了臨床應用。

為了除去上述雜質，采取了多種純化方法，例如減壓蒸餾、重結晶、成鹽萃取等方法，所得產品純度仍然，達不到臨床應用的要求，此外還存在工藝復雜、試劑成本較高的問題。通過對硅膠柱、氧化鋁、大孔樹脂、聚酰胺等層析方法反復試驗比較對比，我們發現，利用硅膠柱層析方法，可以有效解決上述缺陷，進一步發現如果采用特定比例的MeOH/CHCl₃作為洗脫劑時分離效果特別好。在工業化生產中，由于硅膠柱層析分離由于成本低，容易處理，是常用的選擇手段。事實上，通過上述方法分離提純得到的最終產品通過HPLC檢測出的純度完全符合醫用要求，所以成為本發明優選的技術方案。

因此，本發明提供了一種鹽酸法舒地爾化合物的精制方法，包括如下步驟：

(1)向鹽酸法舒地爾粗品通過加入乙醇水溶液，加熱攪拌，緩慢加入堿至析?出不溶物法舒地爾；

(2)將不溶物裝入硅膠柱(Silica?gel)，洗脫劑MeOH/CHCl₃，收集柱子洗脫分離的第一組分，該組分含量最多；

(3)然后將所述組分溶于溶劑中，活性炭吸附純化，過濾，收集濾液；

(4)向濾液滴加鹽酸溶液，最終得到高純度的鹽酸法舒地爾化合物。

上述所述的精制方法，其中所述的乙醇水溶液的濃度為10-75％(V/V)，鹽酸法舒地爾粗品與乙醇水溶液的重量比是3-20。

上述所述的精制方法，其中所述的堿為強堿或強堿弱酸鹽，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、醋酸鈉，優選為氫氧化鈉。

上述所述的精制方法，其中所述的洗脫劑MeOH/CHCl₃之間的比例為2∶100-5∶100(V/V)。

上述所述的精制方法，其中所述的硅膠用量為法舒地爾粗品重量的10-30倍。

上述所述的精制方法，其中所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、甲醇、異丙醇、正丁醇，優選為乙腈。

上述所述的精制方法，鹽酸法舒地爾和堿反應至溶液pH值為9-11，優選為9.5-10.5。

上述所述的精制方法，法舒地爾和鹽酸反應至溶液pH值為3-6，優選為4-5。

上述所述的精制方法，其中純化過程為加入溶液總體積0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加熱至30-60℃攪拌吸附15-30分鐘。

作為本發明一優選實施方案，所述的鹽酸法舒地爾化合物的精制方法，?包括如下步驟：

(1)向鹽酸法舒地爾粗品通過加入重量比為3-20倍的10-75％乙醇水溶液(V/V)，加熱攪拌10-20分鐘，緩慢加入堿至析出不溶物法舒地爾，過濾，40-50℃減壓干燥，得法舒地爾粗品；

(2)將不溶物裝入硅膠柱(Silica?gel)，洗脫劑MeOH/CHCl₃，其配比為2∶100-5∶100(V/V)，洗脫得到三個組分，收集柱子洗脫分離組分含量最多的第一組分；

(3)然后將所述組分溶于溶劑中，加入溶液總體積0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加熱至60℃攪拌吸附15-30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；