[發(fā)明專利]四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010042766.8
• 申請日: 2010-01-12
• 公開（公告）號: CN101791290A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發(fā)明（設計）人: 謝歡;劉姹;楊大堅;陳新滋
• 申請（專利權）人: 普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/48;A61K31/352;A61K47/34;A61K47/44;A61P3/06;A61P7/02;A61P9/10;A61P27/16
• 代理公司: 深圳市萬商天勤知識產權事務所(普通合伙) 44279
• 代理人: 王志明

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體的說是涉及四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術

葛根素(puerarin)為豆科葛屬植物葛Pueraria?pseudo-hisuta?Tang?etWang根中的主要有效成分之一，其化學名為4′，7-二羥基-8-D-葡萄糖基異黃酮，分子量為416。具有降血脂，擴張冠狀動脈和腦血管，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)和抗血小板聚集的作用，適用于高脂血癥，冠心病，各型心絞痛，心肌梗塞，視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞，突發(fā)性耳聾的治療。葛根素為異黃酮碳甙，7，4′-二羥基為其活性基團。其中7位羥基因8位糖的位阻影響，活性較4′位羥基弱。為了提高葛根素的生物利用度，增強其藥理活性，用乙酰化的方法對葛根素的糖C8上的醇羥基進行了修飾。得到糖基上有4個乙酰基取代的物質，實驗證明該物質理化性質較穩(wěn)定，生物利用度高于葛根素。將其做成制劑可提高藥品生物利用度，且可以降低葛根素在臨床應用中的不良反應。

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-emulsifying?drug?delivery?system，SEDDS)是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑所組成的均一、澄清、各向同性的口服液體劑型或固體劑型。由于乳化劑的存在，在環(huán)境溫度及溫和攪拌的條件下，遇水自微乳化成水包油(O/W)型、粒徑≤5μm的微小乳滴。當表面活性劑和輔助表面活性劑與油相的比例較高時，便可形成更精細的乳劑(粒徑≤100nm)。

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)最重要的特征就是在體溫條件下，遇到胃腸液后，可在胃腸道的蠕動下自發(fā)形成O/W型微乳自乳化藥物傳遞系統(tǒng)提高難溶性藥物的口服生物利用度，促進藥物的吸收的機制主要有以下幾個方面：(1)提高藥物的溶解度并改善藥物的溶出度；(2)在胃腸道的輕微蠕動下，自發(fā)形成的細小乳滴(即微乳)具有很大的表面積，增加了藥物在胃腸道上皮細胞的滲透性；(3)因其表面張力較低和微乳表面的親水性，使微乳乳滴易于通過腸腔黏膜上側的水化層，使藥物能直接和胃腸道上皮細胞接觸，促進藥物的吸收；(4)微乳中的乳化劑能抑制P-糖蛋白(P-gp)對藥物的外排作用，增加藥物的吸收；(5)微乳中的脂質在胰酶和膽汁的作用下發(fā)生脂解，形成粒徑更小的微乳乳滴和膽鹽膠束，可以進一步增加藥物的溶解度和促進藥物的跨膜吸收轉運；(6)處方中含有脂質成分，因此微乳乳滴可以經(jīng)腸道淋巴管吸收，克服了藥物的首關效應，可提高大分子多肽蛋白藥物的口服吸收等。

與普通乳劑或微乳比較，自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的優(yōu)勢主要有：能在胃腸道條件下自發(fā)形成微乳；對難溶性或脂溶性藥物具有較高的增溶能力；有較高的物理穩(wěn)定性；可以被填充到硬膠囊或軟膠囊中，制備工藝簡單，容易進行工業(yè)生產。此外，還有研究者在自微乳中加入適當?shù)妮o料，制備了相應的固體自微乳制劑，這些固體自微乳制劑可以提高藥物的溶出度，并有利于改善生物利用度。

發(fā)明內容

四乙酰基葛根素普通制劑口服后對胃腸道有較大刺激性，毒副作用大，使患者依從性降低，同時在水中溶解度較低，導致生物利用度不高。

本發(fā)明的目的是解決上述四乙酰基葛根素普通制劑產品在臨床應用方面的欠缺，提供一種四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)的制備方法。

本發(fā)明采用如下技術技術方案實現(xiàn)上述發(fā)明目的：

本發(fā)明提出了一種四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)是由四乙酰基葛根素、油相、表面活性劑、助表面活性劑組成，各組分的重量百分比為：5％-30％四乙酰基葛根素、20％-40％油相、20％-55％表面活性劑、1?5％-50％助表面活性劑。

在上述四乙酰基葛根素自微乳化給藥系統(tǒng)中，所述油相選自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、椰子油C8/C10丙二醇雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、純化乙酰化的單甘油酯、純化向日葵油單甘油酯、大豆油(主要是含油酸(25％)和亞油酸(54％)的甘油三酯)、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸、花生油、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻異丙酯、中鏈甘油三酯、橄欖油、月桂酸丙二醇酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯；所述表面活性劑選自液態(tài)卵磷脂、聚氧乙烯35蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、吐溫80、吐溫20、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯、聚乙二醇椰油酸甘油酯；所述助表面活性劑選自乙醇、異丙醇、甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇200、乙二醇單乙基醚。