[發明專利]更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010042765.3
• 申請日: 2010-01-12
• 公開（公告）號: CN101791289A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 周偉;劉姹;楊大堅;陳新滋
• 申請（專利權）人: 普爾藥物科技開發(深圳)有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/48;A61K31/522;A61P31/12;A61P31/22
• 代理公司: 深圳市萬商天勤知識產權事務所(普通合伙) 44279
• 代理人: 王志明

技術領域

本發明涉及更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

更昔洛韋為第2代核苷類抗病毒藥，其進入細胞后迅速被磷酸化為單磷酸化合物，然后經細胞激酶的作用成為三磷酸化合物，在已感染巨細胞病毒的細胞內其磷酸化較正常細胞更快。更昔洛韋可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成。其對病毒DNA多聚酶的抑制作用較宿主細胞多聚酶為強。臨床主要用于巨細胞病毒感染的治療和預防，也可試用于單純疤疹病毒感染。

更昔洛韋可引起粒細胞減少、中性白細胞減少及血小板減少。少見頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心等癥。有巨細胞病毒感染性視網膜炎的艾滋病患者可出現視網膜剝離。注射劑還可出現皮疹、瘙癢、藥物熱靜脈炎等癥。目前上市品種多為注射劑、片劑、膠囊等劑型，口服多為一天三次，一次2～4片；注射劑初始劑治療為一日兩次，連用14-21天；維持劑治療為每天1次，7天/周。目前更昔洛韋已有注射劑、分散片及眼用凝膠劑的專利。但注射劑雖避免了胃腸不良反應，患者用藥不便、疼痛；眼用劑型治療適應癥不同；分散片服用量大，次數多。為了獲得較穩定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應、提高患者用藥的順應性，故開發更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有較為穩定的釋藥速率和較高的累積釋藥率、服用后能獲得較穩定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數并能減少毒副作用，并且利于吞咽困難的患者服用的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸制劑。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是：

本發明提供的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于：由含有更昔洛韋的更昔洛韋樹脂微囊與藥學上常用的助懸劑加入到蒸餾水中制備而成；所述更昔洛韋樹脂微囊是由更昔洛韋樹脂復合物與包裹更昔洛韋樹脂復合物的包衣材料組成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。

其中，所述更昔洛韋樹脂復合物是由更昔洛韋與JK006離子交換樹脂通過動態交換法制備而成，方法具體參數為：選擇200～300目粒徑的JK006離子交換樹脂，更昔洛韋濃度為4mg·mL^-1，流速控制為1mg·mL^-1，洗脫時間為280分鐘。

所述的助懸劑制為卡波姆934p。

所述的包衣材料是以下物質的一種或一種以上的混合物：明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；并且所述包衣材料中還加入增塑劑、致孔劑。所述的包衣材料優選為聚丙烯酸樹脂RS100，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯，致孔劑為聚乙二醇4000。

所述更昔洛韋樹脂復合物與所述包衣材料的重量比為5.5∶1，包衣液濃度為8％，增塑劑濃度為5％，增塑劑的量相當于包衣材料的量。

本發明還提供了一種更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

a.更昔洛韋-樹脂復合物的制備：稱取經處理好的陽離子交換樹脂濕法裝柱數根，稱取更昔洛韋用鹽酸溶液配制成更昔洛韋溶液，控制流速流過樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，干燥，再將藥物樹脂至致孔劑溶液中攪拌均勻，過濾后干燥得到更昔洛韋-樹脂復合物。

b.更昔洛韋-樹脂微囊的制備：將司盤80攪拌下混溶于液體石蠟中形成連續相；將包衣材料和增塑劑溶解于丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入更昔洛韋-樹脂復合物，混合均勻后加入至連續相中，在40-50℃水浴中以中等轉速攪拌1.5-3小時，過濾，以石油醚洗去殘留溶劑，40-50℃烘干得到更昔洛韋-樹脂微囊。

c.更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備：稱取助懸劑加入到蒸餾水中混勻，加入適量羥苯甲酯，攪拌均勻，加入更昔洛韋-樹脂微囊，分散均勻，裝瓶，即得。

其中，制備10kg的更昔洛韋樹脂復合物具有以下步驟：稱取經處理好的200-300目鈉型JK006陽離子交換樹脂8.5kg濕法裝柱數根，稱取1.5kg更昔洛韋用0.01mol/L的鹽酸溶液配制成4mg·mL^-1的溶液，控制流速為1mL.min^-1流過樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，45℃干燥，再將藥物樹脂至20％聚乙二醇4000溶液中攪拌約30分鐘，過濾后45℃干燥得到更昔洛韋樹脂復合物。