[發明專利]吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010034418.6
• 申請日: 2010-01-15
• 公開（公告）號: CN102127079A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;吳國鋒;劉加望
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/4985;A61P7/04
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及一類吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，及其制備方法和作為凝血劑的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

任何形式的非生理性出血，都會對人體健康造成傷害。慢性內出血，可以導致貧血。急性外傷性出血，可導致休克。大量失血，可引起死亡。雖然手術可以產生良好的止血效果，但是在手術止血之前的應急處理、大面積滲血治療和糾正全身出血傾向中，凝血藥占有重要地位。即使在和平年代，止血藥研究也仍然受到廣泛關注。

凝血是人體重要的生理現象之一。凝血過程受多種因素影響。通過纖溶酶系統調控凝血過程是人體維持正常生理過程的最重要的途徑。近幾年間，尿激酶纖溶酶原活化劑受體對人體的重要性變得越來越清晰(Suppression?of?uroki-nase?plasminogen?activator?receptor?inhibits?proliferation?and?migration?ofpancreatic?adenocarcinoma?cells?via?regulation?of?ERK/p38?signaling.Int.J.Biochem.Cell?Biol.2009，41，1731-1738；Vitronectin?inhibits?plasminogen?activatorinhibitor-1-induced?signalling?and?chemotaxis?by?blocking?plasminogen?activatorinhibitor-1binding?to?the?low-density?lipoprotein?receptor-related?protein.Int.J.Biochem.Cell?Biol.2009，41，578-585；Galectin-1?is?a?novel?functional?receptor?fortissue?plasminogen?activator?in?pancreatic?cancer.Gastroenterology，2009，136，1379-1390；Transition?of?patho-physiological?significance?of?plasminogen?activatorinhibitor-From?a?chief?player?in?antiinflammation，antifibrinolysis?to?that?in?thedevelopment?of?insulin?resistance.Pathophysiology?2009)。發明人在針對血栓形成設計具有抗血栓活性的咔啉羧酸衍生物時發現，細微的結構變化可以根本改變咔啉羧酸衍生物對血栓的治療方向。也就是說，咔啉羧酸既是抗血栓藥物的先導化合物，也是凝血藥的先導化合物。發明人在了解尿激酶纖溶酶原活化劑受體對配基結構特征要求的基礎上，在計算機輔助藥物設計軟件的幫助下，獲得了本發明的具有凝血活性的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一類對尿激酶的溶血栓活性有抑制作用的化合物以期望作為新的凝血藥。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

根據尿激酶纖溶酶原活化劑受體對配基的特征結構要求，發明人使用分子對接技術，得到吡咯并吡嗪并咔啉二酮凝血藥效團。

提供一類吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，即1R，2’S，3S-1-(2’”-羧基和對應的氨基酸側鏈共同取代的甲氨基乙-1’”-基)-2’，3’，4’，5’-四氫吡咯[1’，2’：1”，6”]并吡嗪[3”，4”：2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2”5”-二酮或1S，2’S，3S-1-(2’”-S-取代羧甲氨基乙-1’”-基)-2’，3’，4’，5’-四氫吡咯[1’，2’：1”，6”]并吡嗪[3”，4”：2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2”5”-二酮，具有如下結構：

其中所述羧基和對應的氨基酸側鏈共同取代的甲氨基構成氨基酸，即R為氨基酸側鏈，所述氨基酸選自Ala(丙氨酸)、Gly(甘氨酸)、Val(纈氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Leu(亮氨酸)、Ileu(異亮氨酸)、Trp(色氨酸)、Ser(絲氨酸)、Thr(蘇氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Pro(脯氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Asn(天冬酰氨)、Gln(谷氨酰氨)、His(組氨酸)、Lys(賴氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Arg(精氨酸)、Cys(半胱氨酸)；在本發明較佳實施例中，優選為Ala(丙氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Trp(色氨酸)。