[發明專利]鹽酸右美托咪定關鍵中間體的制備

有效

• 申請號: 201010034021.7
• 申請日: 2010-01-12
• 公開（公告）號: CN101805294A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 劉元斌;王建航;張志芳
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及到一種新的制備鹽酸右美托咪定關鍵中間體的制備方法，確切的講本發明涉 及一種新的制備1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制備的方法

背景技術

1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇為α2受體激動劑鹽酸右美托咪定的關鍵中 間體，為鹽酸右美托咪定合成必不可少的部分，其結構式如下：

在已有的合成1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的方法中主要有兩條路線。 在CN101530272A中以2，3-二甲基苯甲醛為起始物料，經過與4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑 發生格氏反應后再經過氧化、格氏反應、脫去咪唑保護基得到產物。US4826864以2，3-二甲 基溴苯為起始物料，經過與4-咪唑羧酸甲酯發生格氏反應后同樣經過氧化、格氏反應得到產 物。兩方法均是以格氏反應開始，雖然反應原理比較簡單，收率較高，但是反應步驟較多， 反應環境需要嚴格控制無水、無氧、無二氧化碳環境，操作繁瑣，成本也相對較高。

發明內容

本發明要解決的問題是尋求一條相對比較簡單、容易操作的制備1-(2，3-二甲基苯基) -1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的方法。

(1)在相關惰性氣體的保護下，將相關供電子金屬單質、催化劑鉛在非質子性溶劑中活 化后經過碘單質的引發與化合物I反應得到有機金屬鹵化物。其中相關惰性氣體為氮氣、氬 氣，相關供電子金屬單質為鋅、鋰、鎂、鎘等或以上金屬的混合物，優選金屬鋅，相關非質 子性溶劑為THF、乙醚等醚化物以及甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或以上兩種或多種 溶劑的混合液等，優選THF。一般金屬單質的活化為加熱回流2～6小時，化合物I的滴加需 要將反應溫度控制在-20℃～0℃左右。化合物I的結構式如下：

化合物-I

其中，R₁可以為碘、溴、氟、氯，優選碘。

(2)將化合物II滴加到上述反應液中，反應畢用弱酸萃滅反應，即可得到所需產品1-(2，3- 二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇。一般滴加完化合物II后需要控制溫度在0℃攪拌反應 2～4小時，萃滅反應可以用稀鹽酸、稀硫酸以及飽和氯化銨溶液、冰乙酸等酸性較弱的試劑， 反應結束后需要將所得溶液用弱堿性溶液調回PH至中性后采用弱極性溶劑萃取，所用弱堿 性溶液可以是飽和碳酸氫鈉溶液和飽和碳酸鈉溶液等弱堿性溶液，萃取用弱極性試劑可以是 乙酸乙酯、甲苯、石油醚、乙醚等極性較弱的試劑或上述試劑的混合液?；衔颕I結構式如 下：

化合物II

(3)將所得粗品在乙醇中溶解后加入水攪拌均勻，冷藏析晶，得到鹽酸右美托咪定中間 體1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇精品。其中乙醇所加比例為粗品量的5至100 倍，優選三倍量乙醇，乙醇水比例為1∶0.5至1∶5，優選1∶1，冷藏析晶溫度為-10℃至10℃， 優選-5℃至0℃

有益效果

1、與原合成方法相比，采用2，3-二甲基苯乙酮為起始物料，在沒有降低收率和產品質量的 同時大大縮短了反應路線；

2、2，3-二甲基苯乙酮與4-碘咪唑反應速度快，反應條件溫和，所得產物純度高，為后續產 物的質量提供了保障；

3、所用4-碘咪唑1號位不需保護即可很好的進行反應；

4、2，3-二甲基苯乙酮已有市售，且該合成方法條件易控，操作簡單，有利于大規模生產。

以下化學反應式示出本發明的合成工藝：

具體實施方式

通過下列實例能夠更好的說明本發明，但不做任何限制

實例一1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制備