[發(fā)明專利]含非鹽形式的氨溴索藥學(xué)上可接受的組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010010140.9
• 申請(qǐng)日: 2010-01-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102125540A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)華泰藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/137
• 分類號(hào): A61K31/137;A61P11/10;A61K31/7048;A61K31/545;A61K31/65
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含非鹽形式的氨溴索的可藥用的組合物。具體的講，本發(fā)明尤其涉及氨溴索以鹽基形式與其它具有或不具有生理活性的可口服物質(zhì)或盛藥容器組成的組合物。

背景技術(shù)

氨溴索，英文名Ambroxol，化學(xué)名稱：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環(huán)己醇。

氨溴索是公知的祛痰藥，主要用于痰液粘稠不易咳出者。盡管氨溴索在藥用劑型上有注射液、無(wú)菌粉(冷凍干燥形式)、片劑、膠囊、緩釋劑、口服溶液、顆粒劑等，但均是使用氨溴索的鹽，尤其是鹽酸鹽作為有效成份，加用其它相應(yīng)輔料制成。

鹽酸氨溴索口服溶液，以鹽酸氨溴索、水、乙醇及其它矯味劑組成，由于其服用方便，分劑量容易，在臨床上應(yīng)用廣泛。但該產(chǎn)品有苦、澀、麻、辣等不愉快口感，成人尚可忍受，對(duì)于兒童則很難接受。眾所周知，口服溶液劑主要用于兒童和吞咽困難的患者。目前，對(duì)于這一矛盾的臨床應(yīng)用尚沒(méi)有更好的解決辦法，這大大降低了該產(chǎn)品的順應(yīng)性，即有些患者由于不愿用藥從而不能按規(guī)定定時(shí)服藥而導(dǎo)致藥物的治療效果無(wú)法達(dá)到預(yù)期值。

造成上述現(xiàn)象的原因是由于氨溴索溶于水后產(chǎn)生比較強(qiáng)的苦、澀味道，而為了增加溶解度使其呈溶液狀態(tài)而加入的助溶劑乙醇等其它輔料導(dǎo)致麻、辣的口感。因而，減少氨溴索的溶解度，同時(shí)更換溶液中的某些輔料有可能避免上述問(wèn)題。減少氨溴索在溶液中的溶解度的方法有多種，其中，將鹽酸氨溴索游離，使其以非鹽形式與其它輔料混合，同時(shí)去掉增加鹽酸氨溴索溶解度的醇類輔料是一種最直接、最方便的辦法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及含非鹽形式的氨溴索藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氨溴索以非鹽形式，主要是以鹽基形式組成藥用組合物用于口服時(shí)，其服藥口感大為改善。將其制成可口服的液體制劑如混懸液、干混懸液、干糖漿、顆粒劑等制劑后，無(wú)需添加太多改善口感的輔料。與此同時(shí)，非鹽形式的氨溴索與鹽酸氨溴索在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為，主要是氨溴索的吸收，發(fā)生了明顯地變化，表現(xiàn)為非鹽形式的氨溴索，如鹽基形式，口服后其吸收入血的速度較氨溴索鹽，主要是鹽酸鹽，明顯減緩，從而帶來(lái)的一個(gè)令人鼓舞的變化，即：氨溴索在體內(nèi)的血藥濃度在用藥間隔期間變化幅度明顯減小，即人們常說(shuō)的發(fā)生了緩釋。而要想讓一個(gè)藥物緩釋，以往都是通過(guò)藥物制劑的手段，在制備藥劑過(guò)程中添加大量的可阻止或減緩藥物釋放的材料，主要是高分子材料才可能實(shí)現(xiàn)，這無(wú)形中增加了生產(chǎn)成本，顯而易見(jiàn)地，增加輔料用量和費(fèi)用。同時(shí)，這些高分子材料的性能在不同型號(hào)、不同批次間往往有較大的差異，使其產(chǎn)品質(zhì)量控制變得艱難。而使用本發(fā)明所采用的方法，只需將氨溴索以非鹽的形式制成口服制劑，其體內(nèi)吸收自然地比其鹽特別是鹽酸鹽吸收得更慢，可以輕易達(dá)到減緩藥物釋放速度的目的。即使開(kāi)發(fā)釋放速度更慢的緩釋制劑，采用氨溴索非鹽形式也比使用鹽酸氨溴索容易。

將鹽酸氨溴索以鹽基形式作為藥物有效成份的一個(gè)擔(dān)心是鹽酸氨溴索游離成氨溴索后其產(chǎn)品是否穩(wěn)定。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨溴索可以用適當(dāng)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，所得產(chǎn)物為晶體形狀，不易發(fā)生吸潮、變色等變化。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明本品穩(wěn)定性良好。

為了更好地說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例制備了一種氨溴索與藥用膠囊的組合物(以下稱氨溴索膠囊)并與鹽酸氨溴索與膠囊組成的組合物(以下稱鹽酸氨溴索膠囊)進(jìn)行犬藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，比較兩種組合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，氨溴索膠囊口服后較鹽酸氨溴索膠囊吸收減緩t_max分別是1.54±0.56h和0.67±0.48h；血藥峰濃度降低但維持在有效濃度范圍內(nèi)，C_max分別是383.94±84.64?ng/ml和522.83±260.90ng/ml；平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，MRT分別為2.33±0.32小時(shí)和1.92±0.34小時(shí)，這些變化都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。尤其是，在此兩種組合物中，除使用作為藥物容器的相同批次的膠囊外，氨溴索和鹽酸氨溴索未與其它藥用輔料組合，可以認(rèn)為這種藥物動(dòng)力學(xué)的差異是因?yàn)榘变逅饔甥}的形式即鹽酸氨溴索變?yōu)榉躯}形式即氨溴索主導(dǎo)的，正是由于這種改變導(dǎo)致氨溴索藥代動(dòng)力學(xué)主要是藥物在體內(nèi)吸收上的變化。

造成這一變化的原因，是鹽酸氨溴索易溶于酸性溶液中，而胃液眾所周知就是一種含大量鹽酸的多種物質(zhì)組成的液狀混合物，鹽酸氨溴索與胃液接觸后迅速溶于其中，并通過(guò)胃及小腸迅速吸收，形成吸收快、峰濃度高、平均滯留時(shí)間短的局面，而氨溴索由于極性小，氨溴索顆粒周圍有空氣，與胃液接觸后，要先與胃液中的鹽酸反應(yīng)形成鹽酸氨溴索，再進(jìn)一步通過(guò)胃壁或小腸吸收入血。由于這一過(guò)程需要一定時(shí)間，因而導(dǎo)致氨溴索膠囊吸收速度慢于鹽酸氨溴索膠囊。