[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010004534.3
• 申請(qǐng)日: 2010-01-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102120731A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳宇;張春春;竺偉;甘立新;馬大為
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法。

背景技術(shù)

吉非替尼(I)，英文名稱(chēng)為Gefitinib；商品名稱(chēng)為易瑞沙，Iressa；化學(xué)名稱(chēng)為4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉，是由英國(guó)Astra?Zeneca公司研發(fā)的世界上首個(gè)針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的可以口服的小分子抑制劑，具有抗增殖活性如抗腫瘤活性，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。2002年首次于日本上市，2003年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式在中國(guó)上市，現(xiàn)已在超過(guò)30個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。研究結(jié)果證明，吉非替尼(I)能選擇性地阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶，從而有效地切斷表皮生長(zhǎng)因子受體向細(xì)胞內(nèi)發(fā)出信號(hào)，可以使一些肺癌患者的腫瘤顯著縮小，癌癥癥狀明顯緩解，這將有望為既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)新希望。

已知的最早報(bào)道吉非替尼(I)合成方法的是英國(guó)的捷利康制藥公司的Gibson等人在專(zhuān)利WO9633980上描述的。其合成路線(xiàn)如下式表述：

該路線(xiàn)以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮為原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲基得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，在酚羥基上乙酰化后，再經(jīng)氯代得到關(guān)鍵中間體4-氯喹唑啉。隨后其發(fā)生苯胺化、脫乙酰基化，最后通過(guò)嗎啉丙基醚化得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼(I)。但是這種方法存在很多弊端。如選擇性脫甲基不僅收率很低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，對(duì)環(huán)境污染大。此外該線(xiàn)性路線(xiàn)不僅步驟較長(zhǎng)，且總收率很低，特別是一些關(guān)鍵中間體需通過(guò)柱層析進(jìn)行分離。如最后一步醚化，存在著N-烷基化副反應(yīng)，必須通過(guò)柱層析才能將產(chǎn)物分離，這都極大地限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。

此外，阿斯利康制藥(英國(guó))有限公司的Gilday在專(zhuān)利WO2004024703報(bào)道了新的合成路線(xiàn)，如下式表述：

該路線(xiàn)從3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，先將醛基轉(zhuǎn)化為氰基，再經(jīng)過(guò)醚化、硝化、還原、水解、環(huán)化和氯代，最后經(jīng)苯胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法雖然克服了專(zhuān)利WO9633980路線(xiàn)的許多弊端，但是步驟很長(zhǎng)，某些步驟收率很低，導(dǎo)致生產(chǎn)成本相對(duì)較高。

江蘇吳中蘇醫(yī)醫(yī)藥的朱崇泉等人在CN1733738報(bào)道了利用3，4-二甲氧基苯甲酸為原料的合成路線(xiàn)：

此路線(xiàn)使用了易得的原料3，4-二甲氧基苯甲酸，可以選擇性地脫甲基，但是有多步路線(xiàn)需要在很高的溫度下進(jìn)行。此外，氯代這一步副反應(yīng)較多，收率不理想；而最后一步收率也不能令人滿(mǎn)意。

Gilday等人在WO2005023783報(bào)道了一種利用Dimroth重排反應(yīng)來(lái)合成吉非替尼(I)的新方法：

但是這種方法也存在著缺陷：如最后一步重排過(guò)程需要長(zhǎng)時(shí)間在很高的溫度下進(jìn)行，在此高溫下，原料脒很容易分解導(dǎo)致收率下降。該路線(xiàn)也未有對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步的提純。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種制備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。本方法具有成本低廉、環(huán)境友好、反應(yīng)步驟短、操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體包括如下步驟：1-溴-3-氯丙烷與嗎啉的反應(yīng)通過(guò)更合理的后處理方式后能高收率地生成3-嗎啉丙基氯(II)，所得到的(II)與2-羥基-3-甲氧基苯腈(IV)反應(yīng)生成3-(3-嗎啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)，所得到的(V)經(jīng)硝化生成2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯腈(VI)，所得到(VI)在適當(dāng)?shù)臍浠瘲l件下，發(fā)生第一次雙官能團(tuán)化轉(zhuǎn)化生成2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物，所得到的(VII)和(VII’)的混合物在適當(dāng)?shù)娜軇┖秃仍噭┐嬖谙掳l(fā)生第二次雙官能團(tuán)化轉(zhuǎn)化生成2-(N，N-二甲基甲酰亞胺基)-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)苯腈(VIII)，所得到的(VIII)在適當(dāng)?shù)娜軇┖退岽嬖谙略谝欢ǖ臏囟认屡c3-氯-4-氟苯胺發(fā)生關(guān)環(huán)重排反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。

本發(fā)明所涉及到的反應(yīng)可以用如下的反應(yīng)式來(lái)表示：