[發明專利]一種制備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的新方法

有效

• 申請號: 201010004534.3
• 申請日: 2010-01-09
• 公開（公告）號: CN102120731A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發明（設計）人: 陳宇;張春春;竺偉;甘立新;馬大為
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的方法，

其特征包括嗎啉和1-溴-3-氯丙烷反應得到化合物(II)，

化合物(III)的甲酰基進行轉化得到化合物(IV)，

化合物(II)和化合物(IV)在堿性條件下發生縮合得到化合物(V)，

化合物(V)經硝化后得到化合物(VI)，

化合物(VI)在氫化條件下發生第一次雙官能團化轉化得到化合物(VII)和(VII’)的混合物

化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物，在適當的含氯試劑以及溶劑下發生第二次雙官能團化轉化得到化合物(VIII)，

化合物(VIII)在酸性條件下與3-氯-4-氟苯胺發生關環重排反應得到目標化合物(I)。

2.根據權利要求1所述制備化合物(II)的方法中，其特征在于嗎啉和1-溴-3-氯丙烷反應結束后，通過加入適當的酸使化合物(II)成鹽從有機相進入水相，所選用的酸為：鹽酸、硫酸、乙酸、草酸、酒石酸。

3.根據權利要求1所述制備化合物(II)的方法中，其特征在于當產物成鹽進入水相后，需要加入適當的有機溶劑，所選用的溶劑為：石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、正己烷、環己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。

4.根據權利要求1所述，其特征在于從2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯腈(VI)制備2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的反應需要金屬試劑，在一定的有機溶劑下通過通氫氣或者是通過轉移氫化來進行的。

5.根據權利要求4所述，其特征在于所選用的溶劑為以下的一種或兩種的混合：選自水、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、環己烯、環己二烯、水合肼。

6.根據權利要求4所述，其特征在于化合物(VI)轉化為化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物是需要金屬試劑參與的，所選用的金屬試劑為：鈀碳、鉑碳、雷尼鎳、鐵粉、鋅粉。

7.根據權利要求6所述，其特征在于金屬試劑與原料(VI)的摩爾比為0.03∶1～5∶1。

8.根據權利要求1所述制備化合物I的方法，其特征在于化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物在適當的含氯試劑以及溶劑下發生第二次雙官能團化轉化得到化合物(VIII)。

9.根據權利要求8所述，其特征在于所選用的含氯試劑為以下一種或兩種的混合：氯化亞砜、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亞銅、氯化銅、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰。

10.根據權利要求8所述，其特征在于所選用的溶劑為以下的一種或兩種的混合：選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈。