[發明專利]低結晶水頭孢曲松鈉晶體及其制備方法

無效

• 申請號: 201010004286.2
• 申請日: 2010-01-20
• 公開（公告）號: CN101747347A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 孫明杰;王霆;李萇清;鄧桂興;董衛星
• 申請（專利權）人: 湘北威爾曼制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及低結晶水的頭孢曲松鈉晶體及其制備方法。

背景技術

頭孢曲松鈉(ceftriaxone?sodium)，又名頭孢氨噻三嗪、頭孢三嗪、菌必治、頭孢菌素等，化學名為：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。頭孢曲松鈉為半合成的長效、廣譜第三代頭孢菌素，作用機理與青霉素相似。為白色或類白色結晶性粉末，無臭無味，有引濕性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，水溶液因濃度不同而顯黃色至琥珀色。

頭孢曲松鈉主要通過抑制細胞壁的合成而發揮殺菌作用，其抗菌譜比較廣泛，對革蘭陽性菌有中度抗菌作用，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌均有較強的作用，主要敏感菌有金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、沙雷桿菌、各型變形桿菌、枸櫞酸桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、消化球菌、梭狀芽孢桿菌等。與其它第三代頭孢菌素相比，頭孢曲松鈉具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對β～內酰胺酶穩定、血藥半衰期長(7～9h)、組織穿透能力強、毒副作用小、療效好等優點。臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、支氣管炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血癥及生殖器感染等。自上市以來，頭孢曲松鈉在臨床得到大量的應用，近年來，一直位居醫院用藥排行榜前列。

現有的頭孢曲松鈉制備工藝通常是由氮氣保護，在二氯甲烷溶媒中，由7-ACT(化學名稱：7-氨基頭孢三嗪)和AE-活性酯(化學名稱：2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在縮合劑三乙胺中間反應物的作用下進行反應，加入苯并噻唑助溶劑，再加入乙酸鈉、異辛酸那或碳酸氫鈉等成鹽劑進行成鹽反應，獲得結晶為頭孢曲松鈉粗鹽。將粗鹽溶于水，經過除菌、脫色處理后，再通過溶析、結晶、分離、提純得到頭孢曲松鈉產品。在頭孢曲松鈉生產的最后一步即精制提純過程中，目前多采用水作溶劑，以丙酮作溶析劑，進行結晶，生產出一分子含有3.5分子結晶水的頭孢曲松鈉晶體。

結晶水的存在對頭孢曲松鈉產品的穩定性有著重要的影響，含有3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體使頭孢曲松鈉在貯存過程中容易發生降解反應，產生降解產物，影響頭孢曲松的質量，最終影響頭孢曲松的安全性和有效性。因此，去除或減少頭孢曲松鈉晶體中的結晶水對于產品的穩定性和最終的臨床療效都具有非常重要的意義，但目前還沒有相關的專利或文獻報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中含有3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體易降解的缺陷，提供低結晶水的頭孢曲松鈉晶體，其分子式如下所示：

其中，1.5≤n≤2.5。

所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體中結晶水含量為4.1wt％～7.0wt％。

本發明還具體提供低結晶水頭孢曲松鈉晶體，所述晶體中結晶水的個數n為1.5、2或2.5。

本發明還提供所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：將頭孢曲松鈉鹽與含水量大于15％的溶劑按重量比1∶1～20混合，在5～80℃養晶10分鐘至2小時；

步驟2：在步驟1的溶液中加入5～20重量份的溶析劑，所述溶析劑為為含氧脂肪烴衍生物中的一種或其兩種以上混合物，過濾，取沉淀用洗滌劑洗滌，所述洗滌劑為含氧脂肪烴衍生物的一種或兩種以上的混合物，在真空條件下10～100℃干燥0.5～6小時，得到頭孢曲松鈉粗晶體；

步驟3：在步驟2所得頭孢曲松鈉粗晶體加入1～25重量份的帶水劑，回流0.5～8小時后，在真空條件下干燥，干燥時間0.5～6小時，干燥溫度40～160℃。

步驟1所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一種或其兩種以上的混合物；優選含水量為20wt％-50wt％的乙醇。

步驟2所述含氧脂肪烴衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮類；所述脂肪酸優選甲酸或乙酸；所述脂肪醇優選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇。

步驟2所述溶析劑和洗滌劑更優選為乙醇與異丙醇的混合物、丙酮與乙醇的混合物或丁醇與丙酮的混合物，混合物中兩種物質重量比為1～20∶1～20，優選1～10∶1～10。

步驟3所述帶水劑為乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種。