[發(fā)明專利]一種恩替卡韋的鹽化合物，其制備方法和藥物應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010000443.2
• 申請日: 2010-01-08
• 公開（公告）號: CN101781300A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發(fā)明（設計）人: 康惠燕;陳國華
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07C309/30;A61K31/522;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發(fā)明屬于制藥技術領域，涉及恩替卡韋的衍生物鹽化合物，具體是一種恩替卡韋 的加成鹽化合物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。

技術背景

恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學名稱為2-氨基-9-[(1S，3R， 4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結構式如下：

分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常使 用其一水合物，分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。

恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經顯示了對乙肝病毒良好的抑制作用， 由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果，一 般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韋即可達到很好的治療作用。

恩替卡韋做為一種高效的抗病毒劑，水溶解度極小(2.4mg/ml，25+0.5℃)，且在藥 劑中的重量百分比很低，在藥用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制備和在藥物 制劑中不易于溶出。

美國專利US?5,206,244公開了恩替卡韋和其在治療乙型肝炎的用途；國際公布 WO?98/09964和WO?2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法；PCT專 利申請WO?2003/086367和PCT專利申請WO?01/64421A1(其在中國專利申請?zhí)? 00126403.6，分案申請?zhí)?00510128719.4)公開了含有低劑量恩替卡韋的制劑組合物； 等等。

中國專利申請200510097848.1公開了恩替卡韋的馬來酸鹽、酒石酸鹽等加成鹽化合 物；中國專利申請03135304.5公開了恩替卡韋的鈉鹽、鉀鹽等金屬離子鹽，恩替卡韋在 生成鈉鹽或鉀鹽時，由于發(fā)生了電荷轉移，使恩替卡韋結構中的羰基變?yōu)榇尖c或醇鉀基 團，改變了恩替卡韋原有的結構形式，可能會帶來不利的影響。

發(fā)明內容

在不改變恩替卡韋的化合物藥理性質的前提下，改善恩替卡韋的水溶性是十分重要 和有意義的。

發(fā)明人經過實驗發(fā)現(xiàn)，采用水溶性良好的酸性物質，與恩替卡韋的堿性基團配位成 鹽，可以顯著改善恩替卡韋的水溶解性。然而，恩替卡韋與酸性物質形成的酸加成鹽具 有不確定性，既要選擇能夠與恩替卡韋成鹽的適合的酸，還要考慮到所形成的鹽具有良好 優(yōu)異的穩(wěn)定性。

基于以上考慮和要求，本發(fā)明人通過實驗和篩選，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的酸加成鹽化合物，具體是甲基苯磺酸(包括甲基在苯環(huán) 的對、間、鄰位)與恩替卡韋的加成鹽，以及其制備方法和它們在藥物中的應用。

優(yōu)選的是對甲苯磺酸與恩替卡韋的加成鹽，對甲苯磺酸又稱托西酸，是白色針狀或粉 末狀結晶，易溶于水、醇和醚，對人體安全無毒，是常用的可藥用酸。

本發(fā)明提供一種恩替卡韋的加成鹽化合物，它具有如下的化學結構式：

本發(fā)明的化合物是恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽，為一種固體化合物，在制備過程中， 為保持特有結構形態(tài)，可能會含有一定量的水分子或溶劑分子，因此，本發(fā)明還包括上 述恩替卡韋鹽的水合物或溶劑化物。

例如，本發(fā)明恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二 水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合 物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、 八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；

又例如，本發(fā)明恩替卡韋的對甲苯磺酸鹽的乙醇化物、甲醇化物，所述溶劑化物 包括每分子本發(fā)明甲苯磺酸恩替卡韋鹽含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分 子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分 子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子，等等。