[發明專利]用于制備撲熱息痛穩定液體制劑的方法和組合物

無效

• 申請號: 200980163266.5
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN102711726A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: D·S·維賴斯費雷拉;J·P·席爾瓦塞拉;N·M·阿勞若金塔爾
• 申請（專利權）人: 特克尼梅德醫療技術股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/167
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

技術領域

本發明涉及藥用的撲熱息痛(paracetamol)穩定液體制劑和制備穩定撲熱息痛溶液的方法。

背景技術

已知有一些活性成分在溶液中存在穩定性問題。部分這些問題是因為活性成分通過與大氣氧或水溶液(aqueous?solution)中的溶解氧反應而易發生氧化，隨后產生不希望的降解產物。

撲熱息痛是最近幾十年在很多藥物制劑中被廣泛使用的活性成分，其通常被用作止痛藥和退燒藥。然而，由于它在水中溶解性差且由于水介質中的撲熱息痛在氧氣和/或光存在下不穩定，難以獲得用于靜脈灌注的藥學即用型溶液。

而且，所產生的一些氧化產物如苯醌亞胺對人肝臟有毒性，且還可導致有色化合物的形成，因此使得水溶液不適用于治療應用。

撲熱息痛可通過多種降解途徑分解。

撲熱息痛水解產生對氨基酚，對氨基酚易氧化產生深紅色的奎寧亞胺(Fairbrother?J.E.,Acetominophen,in?analytical?profiles?of?drug?substances(1974),volume?3,pages?1-109)。

撲熱息痛pH-速率譜顯示特定酸和特定堿催化，以及在pH為5至7范圍內的最大穩定性(K.T.Koshy?and?J.L.Lach,J.Pharm.Sci.,Philadelphia,1975)。

也已知通過去除和/或中和的方式抑制氧的作用有可能顯著地改進撲熱息痛穩定性。根據WO01/93830A1，可使用以下方法：

i)可通過提高水溶液溫度來去除氧。

ii)可通過將水溶液抽真空來去除氧。

iii)通過用惰性氣體如氮氣或氬氣在溶液中鼓泡(bubbling)來去除氧。

iv)通過加入抗氧化劑來中和水溶液中的溶解氧。

v)將加入抗氧化劑與去除氧組合。

專利申請WO98/05314A1描述了將撲熱息痛在含水溶劑(auqeous?solvent)中的溶液與pH為4至8的緩沖劑和自由基捕獲劑組合。將不溶于水的惰性氣體在所述含水溶劑中鼓泡以去除氧。

根據EP?858329B1，使用抗氧化劑對撲熱息痛的穩定性無顯著影響，但其可以防止溶液著色。

WO03/041687A2申請涉及在低溫下制備穩定化的無抗氧化劑溶液的方法，其由以下步驟組成：通過惰性氣體鼓泡來使溶液脫氧，使容器和制造管線中的氣體脫氧，和使用濃惰性氣體將包含溶質的小瓶和燒瓶鈍化。

基于在前的測試，通過惰性氣體鼓泡使含水溶劑脫氧有助于溶液的穩定性，使其幾乎無色。

根據以上WO01/93830A1申請，通過惰性氣體鼓泡僅能使氧含量降低至最低為2ppm的值。此外，含水制劑可包含抗氧化劑和羥基聚羧酸或鹽(例如檸檬酸三鈉或酒石酸二鈉)。抗氧化劑的存在實現了脫氧效果，但其無法代替脫氧。羥基聚羧酸的加入降低抗氧化劑消耗，并降低0.1mg/L溶液至1000mg/L溶液范圍內的抗氧化劑濃度。小瓶灌裝在惰性氣氛下進行，塞瓶子在低壓下進行以獲得低于大氣壓的壓力，直至最大65000Pa。

令人驚奇地，本發明能夠通過既不需要使用鼓泡裝置，也不需要提高溶液溫度來促進溶液脫氧的制備方法來制備包含在含水溶劑中的撲熱息痛和抗氧化劑的穩定藥物組合物。此制備方法無需使用低工作溫度來確保溶液穩定性。

取而代之，本發明涉及制備在pH為4至8的水溶液介質中的穩定撲熱息痛溶液，

1)其中脫氧過程僅通過用惰性氣體吹儲存罐的頂部空間來實現，且

2)使用抗氧化劑以保護撲熱息痛免受可能殘留在溶液中的剩余氧的影響，消除了對低工作溫度的需要。

這點與現有技術相反，現有技術中普遍認為僅有通過鼓泡脫氧才能成功地制備穩定的溶液。

而且，本發明還提供能量上更有效的制備方法(無需使用高或低的工作溫度)，且消除了對鼓泡裝置的需要，減少了與溶液直接接觸的裝置的數量，且也降低了可能的污染問題。脫氧的撲熱息痛溶液使得用于撲熱息痛穩定的抗氧化劑的含量更低，這使得合理化使用抗氧化劑且穩定了藥物制劑中存在的其它賦形劑。

發明內容