[發(fā)明專利]用靜脈內(nèi)布洛芬治療危重癥患者

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980160499.X
• 申請(qǐng)日: 2009-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN102625656A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 利奧·帕夫利夫;埃米·D·羅克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司
• 主分類號(hào): A01N37/10
• 分類號(hào): A01N37/10;A61K31/19
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 王旭

本申請(qǐng)要求2009年7月31日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.61/230,324的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。

提供通過施用包含有效量的2-(4-異丁苯基)丙酸的靜脈內(nèi)藥物組合物治療危重癥患者的方法。

2-(4-異丁苯基)丙酸(其國際非專有名稱為布洛芬)是熟知的抗炎藥物，其分子量為206.28且具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

(Merck?Index第12版，n4925，第839頁)。布洛芬最初在20世紀(jì)60年代授予專利，而且現(xiàn)在一般以商標(biāo)名MotrinAdvil和Nuprin銷售，用于治療疼痛、炎癥和發(fā)熱。美國食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)了一種用于靜脈內(nèi)施用的布洛芬的新制劑，以商標(biāo)名Caldolor銷售。

布洛芬以兩種對(duì)映體，(R)-布洛芬和(S)-布洛芬的外消旋混合物((RS)-布洛芬)容易地得到。盡管(S)對(duì)映體是生物活性形式，但是大部分的制劑含有外消旋混合物，因?yàn)?R)對(duì)映體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性(S)形式。為簡單起見，在下文中術(shù)語“布洛芬”將用于指示(R)對(duì)映體、(S)對(duì)映體或外消旋物的任何一種。

雖然布洛芬比其它鎮(zhèn)痛藥(如阿司匹林和醋氨酚)有許多優(yōu)勢，但其在水中的溶解性很差。因此，一直難于開發(fā)布洛芬的某些劑型，特別是口服或可注射液體。許多美國專利曾解決這個(gè)問題。

例如，美國專利No.4,309,421似乎描述的是適用于腸胃外施用的布洛芬和磷脂的水溶性復(fù)合物。美國專利No.4,859,704和No.4,861,797似乎描述的是用于制備液態(tài)布洛芬制劑的布洛芬的堿金屬鹽的合成。

其它美國專利通過用堿性氨基酸作為活性藥物成分來制備布洛芬鹽并且然后使該鹽溶解以產(chǎn)生液態(tài)劑型而似乎解決了這個(gè)問題。

例如，美國專利No.5,200,558似乎描述的是各種劑型(包括如可注射溶液)中以L和D氨基酸(包括精氨酸)的鹽形式的S(+)布洛芬的增強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。美國專利No.4,279,926似乎描述的是丙酸的堿性氨基酸鹽用于減輕疼痛和治療炎癥性病癥的用途。相似地，美國專利No.5,463,117似乎描述的是用堿性氨基酸制備布洛芬的鹽。最后，美國專利No.6,005,005似乎描述的是一種用于口服使用的含有布洛芬和精氨酸的液態(tài)組合物。

除了別的以外，美國專利No.6,727,286B2描述了一種包含精氨酸和布洛芬的水溶液(其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1∶1)的藥物組合物以及制備所述藥物組合物的方法。該專利也提供了治療一種病癥的方法，所述病癥選自疼痛、炎癥、發(fā)熱和/或通過布洛芬而減輕的其它病癥，該方法包括施用包含精氨酸和布洛芬的水溶液(其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1∶1)的藥物組合物。美國專利No.6,727,286B2的全部內(nèi)容在此以引用的方式并入本文。

美國食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)了一種用于靜脈內(nèi)施用的布洛芬的新制劑，由Cumberland?Pharmaceuticals，Inc以商標(biāo)名Caldolor銷售。Caldolor含有活性成分布洛芬。如Caldolor的標(biāo)簽上所述，“在注射用水中每1mL溶液含有100mg布洛芬，USP。該產(chǎn)品也含有78mg/mL精氨酸，精氨酸∶布洛芬摩爾比為0.92∶1。溶液pH為約7.4”。Caldolor是無菌的并且預(yù)期僅用于靜脈內(nèi)施用。

Caldolor具有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱活性。因此，指出Caldolor在成人中用于治療輕度至中度疼痛，并作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔藥治療中度至重度疼痛。必要時(shí)每隔6小時(shí)靜脈內(nèi)施用400mg至800mgCaldolor以治療疼痛。同時(shí)也指出Caldolor用于降低成人發(fā)熱。靜脈內(nèi)施用400mg?Caldolor然后必要時(shí)每隔4至6小時(shí)施用400mg或每隔4小時(shí)施用100-200mg以治療發(fā)熱。

提供了治療有需要的危重癥患者中選自疼痛、炎癥和發(fā)熱的至少一種病癥的方法。該方法包括使用第一給藥方案對(duì)危重癥患者施用包含布洛芬的靜脈內(nèi)藥物組合物，其中第一給藥方案在危重癥患者中產(chǎn)生第一藥代動(dòng)力學(xué)特性，其大致相當(dāng)于由使用布洛芬的第二給藥方案對(duì)非危重癥患者施用靜脈內(nèi)藥物組合物所產(chǎn)生的第二藥代動(dòng)力學(xué)特性，其中由此治療危重癥患者的至少一種病癥。