[發明專利]采用含有中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有耐乙醇影響的控釋藥物組合物

無效

• 申請號: 200980158104.2
• 申請日: 2009-03-18
• 公開（公告）號: CN102355893A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: H·巴爾;T·弗爾斯特;G·雷恩納;M·古特沙爾克
• 申請（專利權）人: 贏創羅姆有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/485
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 殷駿

發明領域

本發明涉及具有耐乙醇影響的控釋藥物組合物領域。

技術背景

US?2003/0118641?A1描述了用于降低包含可提取的阿片類物質的口服藥物形式的濫用誤用可能的方法。在該方法中，應當特別地阻礙通過常規家用溶劑手段的活性化合物提取，所述溶劑如異丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、熱水或過氧化物、稀釋的醇中的0.01?HC1。建議以微粒化形式將活性化合物與基質-形成聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述離子交換材料是提高阻礙活性化合物提取的功能的關鍵。所述基質-形成聚合物顯然用作為藥芯的結構賦予劑。一長列可能的物質被明確用于基質-形成聚合物，尤其還包括聚甲基丙烯酸酯類。優選的基質-形成劑是C₁-C₆-羥烷基纖維素。

US?2004/0052731?A1描述了藥物形式，特別適于類阿片活性化合物，其應當降低作為不正當施用的結果的濫用誤用可能。建議將親脂活性化合物變體與水不溶性添加劑組合，例如脂肪酸或交聯的水溶性多糖類。

US?2005/0163856?A1描述了用含有羥考酮的藥物形式治療遭受疼痛的患者的方法，所述藥物形式具有降低作為在溶劑中溶解和之后不正當施用的結果的濫用誤用可能。在這方面，所述活性化合物應當是用選自下組的基質-形成聚合物配制的：羥丙基-纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素。

WO?2006/094083?A1描述了具有控釋文拉法辛(venlafaxine)特性的藥物形式。為了降低通過添加乙醇的濫用誤用可能，所述活性化合物被整合入凝膠化的交聯聚合物(例如黃原膠)的基質。進一步可以加入疏水性聚合物作為添加劑，尤其是聚甲基丙烯酸酯。

WO?1994/022431?A1描述了用于施用的含有治療有效量的嗎啡的口服藥物制劑。其由至少50個各具有0.7至1.4mm范圍內的粒徑的顆粒組成。每個顆粒具有包含有阻隔層包衣的嗎啡鹽的芯。所述阻隔層包含至少一種選自下組的水不溶性組分：乙基纖維素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蠟，和增塑劑，通過基本上與1.0至7.0范圍的pH無關的包衣阻隔層用以提供藥物釋放。在施用所述制劑的單劑量后至少12小時內所獲得的嗎啡血清濃度是最大血清濃度的至少50％。

US?2007/053698揭示了持續釋放施用阿片類物質的方法，所述阿片類物質包括但不限于氫嗎啡酮(hydromorphone)和羥考酮(oxycodone)，該方法就與含水醇的共消化而言呈現改良的性質。

問題和解決方案

以可重現釋放特征的方式設計釋放活性成分的藥物組合物。這應當導致可希望和可靠的血中濃度特征，其應當提供最佳的治療效果。如果血中濃度水平太低，所述活性成分不引起足夠的治療效果。如果血中濃度水平太高，這可引起毒性效應。在這兩種情況中活性成分的非最佳血中濃度水平對于患者而言可能是危險的并因此應當是被避免的。存在的問題是，在設計藥物組合物期間針對活性成分的釋放所假設的理想比率會通過患者與乙醇或含乙醇的飲料相關的一般生活習慣、無意識或通過成癮行為而被改變。在這些情況下，實際上僅為含水介質設計的所述藥物形式被額外地暴露于或強或弱的含乙醇的介質。既然健康權威機構如the?Food?and?Drug?Administration(FDA)愈來愈多地關注乙醇問題，在不久的將來耐乙醇性可能是重要的注冊要求。

既然不是所有患者知道同時攝入控釋藥物形式和含乙醇的飲料的風險或者不遵循或不能遵循適當的警示、忠告或建議，任務是設計控釋藥物組合物以使它們的作用模式盡可能小地受乙醇存在的影響。

或包衣或無包衣的常規藥物組合物通常根本不耐乙醇。本發明的問題是提供耐乙醇的影響的控釋藥物組合物。所采用的手段對于所存在的控釋藥物組合物應當是通用的并且是可實施的而不實質性改變它們的已經最佳化的釋放特征。所采用的手段對于新控釋藥物組合物的設計還應當是通用的和可實施的并且可適用于寬范圍的藥物活性成分。

所述問題和主題是通過以下控釋藥物組合物解決的，所述控釋藥物組合物包含：

含有(一種或多種)藥物活性成分的芯，

其中所述芯被賦予耐乙醇性的包衣層包衣，所述包衣層具有賦予藥物活性成分的如下釋放特征的效果，所述釋放特征在添加有40％(v/v)乙醇的根據USP的緩沖介質中于pH?1.2和/或于pH?6.8的體外條件下耐乙醇的影響。

其中耐乙醇的影響表示與無乙醇的相同介質中所確定的釋放特性相比，在含有40％乙醇的介質的影響下釋放特性加速不超過20％且延緩不超過20％。