[發(fā)明專利]制備(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980157710.2
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN102341393A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設計）人: 安那塔·蘇達卡爾;泰米爾拉瑞桑·薩布拉曼尼;穆罕默德·謝克·穆罕默德·穆吉布·拉赫曼;拉瑪·薩比亞
• 申請（專利權）人: 遜尼希思制藥公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D207/14;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

1、相關申請

本申請要求享有2008年12月31日提交的標題為“制備沃雷洛辛(VORELOXIN)的方法”的美國臨時申請?zhí)?1/141,856的優(yōu)先權。上述參考申請的全部內(nèi)容被納入本申請中作為參考。

2、發(fā)明領域

本發(fā)明提供了制備(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法、制備可用于制備所述化合物的中間體的方法、包含所述化合物的組合物、使用所述組合物治療癌癥的方法、和使用該中間體制備SNS-595的方法。

3、技術背景

化合物(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸具有以下結(jié)構：

其也稱為SNS-595或AG-7352。美國名稱選定委員會(United?States?Adopted?Names?Council)(USANC)為所述化合物指定名稱“沃雷洛辛(Voreloxin)”。

SNS-595因其抗腫瘤活性而被人們熟知(參見Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004，以及Tomita等人，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002)。在這些文獻中已提出使用SNS-595來治療各種癌癥，且已顯示對抗各種癌細胞系和異種移植物的臨床前活性。已報導了使用所述化合物的各種施用方案。例如，參見美國專利申請公開號2005-0203120A1；2005-0215583?A1和2006-0025437?A1，所有這些專利的全部內(nèi)容被納入本申請作為參考。SNS-595目前正在臨床試驗中進行測試以評估在人類癌癥患者中的安全性和有效性，且已顯示了抗急性髓樣白血病和卵巢癌的臨床活性。

SNS-595可利用所屬領域技術人員所已知的技術來制備。參見，例如，美國專利No.5,817,669(1998年10月6日公布)；日本專利申請No.Hei?10-173986(1998年6月26日公開)；WO?2007/146335；Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004和Tomita等，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002，其全文被納入本申請作為參考中。

制備SNS-595的常用方法可獲得包含其他化合物的組合物，這些其他化合物是由SNS-595合成過程期間發(fā)生的副反應產(chǎn)生的或者是仍未反應的試劑。

國際專利申請WO?2007/146335(2007年12月21日公開)闡述了包含SNS-595和(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(其在本申請中描述為“N-去甲基”化合物)的組合物的制備。所提供的數(shù)據(jù)表明N-去甲基化合物在細胞毒性分析中顯示具有活性。N-去甲基化合物是合成SNS-595的常規(guī)方法的重要副產(chǎn)物。

因此，當前仍然需要制備基本上不含雜質(zhì)的SNS-595的改良方法，以提供非常適于配制成用于治療癌癥的藥物組合物的基本上純的形式的化合物而不需要費力的純化步驟。

4、發(fā)明概述

盡管已知在SNS-595制備中存在某些副產(chǎn)物，但降低這些副產(chǎn)物在最終藥物產(chǎn)物中的量十分重要。由于癌癥患者經(jīng)歷大量化學治療和放射治療，且通常免疫系統(tǒng)受損，因此向癌癥患者遞送高純度的藥物非常有益。此外，對于非腸道施用，因為藥物直接進入血流中，所遞送藥物的純度和百分含量非常重要。因此，本發(fā)明闡述了可獲得基本上純的SNS-595的方法。另外，可將本發(fā)明所提供的方法按比例放大到工業(yè)規(guī)模制造基本上純的SNS-595。

在一個實施方式中，本發(fā)明提供了制備SNS-595所需的中間體的制備方法。

在某些實施方式中，本發(fā)明提供了制備SNS-595的方法。在某些實施方式中，本發(fā)明所提供的方法獲得包含SNS-595和N-去甲基-SNS-595的組合物。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了用于制備SNS-595的中間體的制備方法。

在一個實施方式中，本發(fā)明提供了如反應方案1和2中所示的制備SNS-595的方法。

反應方案1