[發明專利]制備(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法

無效

• 申請號: 200980157710.2
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN102341393A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 安那塔·蘇達卡爾;泰米爾拉瑞桑·薩布拉曼尼;穆罕默德·謝克·穆罕默德·穆吉布·拉赫曼;拉瑪·薩比亞
• 申請（專利權）人: 遜尼希思制藥公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D207/14;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

1.一種制備(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法，該方法包括：

i)用甲胺使化合物3環氧化物開環，獲得化合物4；

ii)用選自L-(-)-蘋果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸來拆分化合物4，提供化合物5A或5B

iii)用叔丁氧基羰基保護基團保護化合物5A或5B的伯胺，提供化合物6

iv)用甲基化劑對化合物6的游離羥基進行甲基化；

v)用對甲苯磺酸單水合物脫除氨基的保護基，以獲得化合物8

和

vi)使化合物8與化合物10反應

以獲得(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。

2.如權利要求1的方法，其中所述甲基化劑是硫酸二甲酯。

3.如權利要求1的方法，其中步驟ii)中的所述手性酸是L-(-)-蘋果酸。

4.如權利要求3的方法，其中在步驟ii)中使用約0.25當量至2當量的L-(-)-蘋果酸。

5.如權利要求1至4中任一項的方法，其中在步驟ii)中使用約0.5當量至1.5當量的L-(-)-蘋果酸。

6.如權利要求1至5中任一項的方法，其中在步驟ii)中使用約0.9當量至1.1當量的L-(-)-蘋果酸。

7.如權利要求3的方法，其中在約40℃下將L-(-)-蘋果酸添加至化合物4的溶液中，形成反應混合物。

8.如權利要求7的方法，其中加熱所述反應混合物，形成澄清溶液。

9.如權利要求8的方法，其中所述澄清溶液是通過將所述反應混合物加熱至約50℃至55℃而獲得的。

10.如權利要求9的方法，其中所述澄清溶液被冷卻，獲得化合物5A的晶體。

11.如權利要求10的方法，其中所述化合物5A的晶體是通過將所述澄清溶液逐漸冷卻到5℃至10℃而獲得的。

12.如權利要求10的方法，其中使用boc-酸酐保護化合物5A中的伯胺，獲得化合物6。

13.如權利要求12的方法，其中通過與硫酸二甲酯反應，使所述游離羥基甲基化，獲得化合物7

14.如權利要求1至13中任一項的方法，其中通過氫氧化鈉使3-溴-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯環氧化來制備化合物3。

15.如權利要求14的方法，其中通過N-boc-3-吡咯烷與1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲反應來制備3-溴-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。

16.如權利要求1至15中任一項的方法，其中化合物10是通過羰基二咪唑、2，6-二氯煙酸、2-氨基噻唑和丙二酸乙酯單鉀鹽反應來制備的。

17.如權利要求1至16中任一項的方法，其中化合物8與化合物10在N，N′-二異丙基乙胺存在下反應。

18.如權利要求17的方法，其中化合物8與化合物10的反應在約45℃下進行約3小時。

19.一種拆分化合物4的方法，該方法包括使化合物4與選自L-(-)-蘋果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸反應，其中化合物4是

20.如權利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-蘋果酸。

21.如權利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-焦谷氨酸。