[發明專利]用于診斷成像的納米顆粒造影劑

在審

• 申請號: 200980157705.1
• 申請日: 2009-12-18
• 公開（公告）號: CN102333547A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: R·E·科爾博恩;P·J·小博尼塔蒂巴斯;A·S·托里斯;M·E·馬里諾;M·D·巴茨;A·庫爾卡尼;B·C·貝爾斯;B·A·海
• 申請（專利權）人: 通用電氣公司
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K49/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;林毅斌

發明背景

本申請總的涉及用于診斷成像(例如，用于X射線/計算機斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI))的造影劑(contrast?agent)。更具體地講，本申請涉及基于納米顆粒的造影劑和制備及使用這些劑的方法。

幾乎所有經臨床批準的診斷造影劑都是基于小分子的。碘化芳族化合物已作為標準X射線或CT造影劑，而Gd-螯合物用于磁共振成像。雖然常用于診斷成像，但小分子造影劑可能有某些缺點，例如，從血管壁滲漏，導致短血液循環時間、較低靈敏性、高粘度和高同滲重摩(osmolality)。這些化合物一般與一些患者群體的腎并發癥相關。已知這類小分子劑快速從身體清除，這限制它們能夠用于使血管系統有效成像的時間，并且關于其它適應癥，使之難以將這些劑靶向疾病部位。因此，需要新種類的造影劑。

現在，正廣泛研究納米顆粒用于醫療應用，包括診斷和治療兩者。雖然只有幾種基于納米顆粒的藥劑經臨床批準用于磁共振成像應用和用于藥物輸送應用，但數百種這樣的藥劑仍在研發中。有充分證據表明，納米顆粒在診斷和治療功效方面具有超過目前使用的基于小分子藥劑的益處。然而，粒徑、結構和表面性質對體內生物分布和納米顆粒劑清除率的影響尚未充分了解。根據其粒徑，納米顆粒與小分子相比傾向于在體內停留較長時間。在造影劑的情況下，優選具有最大的藥劑從身體的腎清除率，而不對任何器官產生短期或長期的毒性。

鑒于上面所述，需要具有改善性質(特別是涉及腎清除率和毒性作用的性質)的基于納米顆粒的造影劑或成像劑。

發明概述

本發明提供用于X射線、CT和MRI的新類型的基于納米顆粒的造影劑。發明人已發現，用兩性離子基團官能化的納米顆粒與小分子造影劑相比意外地具有改善的成像特征。本發明的納米顆粒具有相比于其它顆粒在體內產生最小顆粒保留的特征。這些納米顆粒可在一個或多個以下方面提供改善的性能和益處：穩健合成，減小成本，圖像造影增強，增大血液半衰期，并減小毒性。

本發明涉及納米顆粒和包含所述納米顆粒的組合物。本發明還涉及制備所述納米顆粒的方法及其使用方法和用途。

因此，本發明的一個方面涉及納米顆粒。所述納米顆粒包含芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和結合到芯表面的殼。殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。在一個實施方案中，芯包含過渡金屬。在另一個實施方案中，芯包括選自氧化物、碳化物、硫化物、氮化物、磷化物、硼化物、鹵化物、硒化物、碲化物的過渡金屬化合物或它們的組合。在一個實施方案中，芯包括原子序數≥34的金屬。

在一些實施方案中，納米顆粒包含氧化鉭芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和結合到芯表面的殼，其中殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。所述納米顆粒具有最大約6nm的平均粒徑。

在一些其它實施方案中，納米顆粒包含超順磁性氧化鐵(iron?oxide)芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和結合到芯表面的殼，其中殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。納米顆粒具有最大約50nm的平均粒徑。

在一個或多個實施方案中，本發明涉及診斷劑組合物。所述組合物包含多種納米顆粒，其中所述多種中的至少一種納米顆粒包含芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和結合到芯表面的殼。殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。在一些實施方案中，組合物進一步包含藥學上可接受的載體和任選的一種或多種輔料。

本發明的一個方面涉及制備納米顆粒的方法。所述方法包括(a)提供芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和(b)布置殼結合到芯表面，其中殼包含硅烷官能化兩性離子部分。

本發明的另一方面涉及一種方法，所述方法包括向受試者給予診斷劑組合物，并用X射線裝置對受試者成像。所述診斷劑組合物包含多種納米顆粒，其中所述多種中的至少一種納米顆粒包含芯和殼。殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。在一個或多個實施方案中，芯包括氧化鉭。

在一些實施方案中，所述方法包括向受試者給予診斷劑組合物，并用診斷裝置對受試者成像。所述診斷劑組合物包含多種納米顆粒。所述多種中的至少一種納米顆粒包含芯，所述芯具有基本不含二氧化硅的芯表面；和結合到芯表面的殼。殼包含至少一個硅烷官能化兩性離子部分。

在一個或多個實施方案中，所述使用方法進一步包括用診斷裝置監測診斷劑組合物到受試者的輸送，并診斷受試者。在一些實施方案中，診斷裝置采用選自磁共振成像、光學成像、光學相干斷層攝影、X射線、計算機斷層攝影、正電子發射斷層攝影或它們的組合的成像方法。