[發明專利]得到改性聚乙二醇中間體的合成

無效

• 申請號: 200980157390.0
• 申請日: 2009-12-07
• 公開（公告）號: CN102325823A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: T·恩格爾
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: C08G65/329
• 分類號: C08G65/329;C08G65/332;C08G65/333;A61K47/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;林毅斌

發明領域

本發明提供通過合成改性聚乙二醇得到用于制備氨氧基聚乙二醇化連接子的中間體的新型合成。

發明背景

在固體基質上制備生物分子例如肽或寡核苷酸及其它有機化合物在采用稱為連接子的雙官能間隔分子時得到更好地實施。連接子的兩個反應性官能度之一最常通過穩定的酰胺鍵永久地附著于適當官能化的樹脂，而生長中的分子暫時連接于連接子的另一個反應性位點。

盡管大部分連接子依賴于酸解從載體釋放最終分子，但是已經開發了利用不同的機制(例如光解、氟解(fluoridolysis)和堿催化的β-消除)用于最終裂解。

另外，重要的是指出與特定細胞類型選擇性相互作用的生物活性分子對于向靶標組織傳遞放射性是有用的。例如，用放射性同位素標記的肽對于向腫瘤、梗塞和受感染的組織傳遞放射性核素用于診斷成像和放射治療具有顯著的潛力。¹⁸F(其半衰期約110分鐘)是許多受體成像研究精選的發射正電子的核素。因此，¹⁸F-標記的生物活性肽因為它們在PET中定量檢測和表征眾多疾病的用途而具有巨大的臨床潛力。

新血管可通過兩種不同機制形成：血管發生(vasculogenesis)或血管再生(angiogenesis)。血管再生是通過從現有血管分支而形成新血管。該過程的主要刺激可能是向組織中的細胞供給的營養物和氧不足(缺氧)。細胞可通過分泌血管形成(angiogenic)因子來應答，血管形成因子有很多種，一個經常提到的實例是血管內皮生長因子(VEGF)。這些因子啟動蛋白水解酶(其分解基底膜的蛋白)以及抑制劑(其限制這些潛在有害的酶的作用)的分泌。血管形成因子的其它顯著作用為引起內皮細胞遷移和分化。附著于基底膜(它在對腔(contralumenal)側的血管周圍形成連續層)的內皮細胞不經歷有絲分裂。對于血管形成因子，附著的喪失和來自受體的信號的組合效果是引起內皮細胞移動、繁殖和自身重排(rearrange)，并最終在新血管周圍合成基底膜。

血管再生在組織生長和重塑(包括傷口愈合和炎性過程)中是顯著的。腫瘤在它們達到毫米大小時必須啟動血管再生以趕上它們的生長速率。血管再生伴隨內皮細胞及其環境的特征變化。除了涉及影響和控制蛋白質水解的蛋白質的多樣化以外，這些細胞的表面被重塑以備遷移，并且隱蔽結構在基底膜被降解之處曝露。在腫瘤的情況中，得到的血管網絡通常混亂，形成急劇扭結以及動靜脈短路。抑制血管再生也被認為是抗腫瘤治療的一個有前景的策略。伴隨血管再生的轉化對于診斷也是非常有前景的，一個實例為惡性疾病，但是該概念在炎癥和多種炎癥相關疾病(包括動脈粥樣硬化)中也顯示巨大前景，早期動脈粥樣硬化性病變的巨噬細胞是血管形成因子的潛在來源。

與細胞粘附有關的許多配體含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎充當呈現該序列的配體與細胞表面上的受體之間的主要識別位點。通常認為，配體與受體之間的次要相互作用增強相互作用的特異性。這些次要相互作用可發生在直接鄰近于RGD序列的配體與受體的部分之間或在遠離RGD序列的位點。

因此，在體內與血管再生相關的整聯蛋白受體的有效靶向和成像需要選擇性的，高親合力的基于RGD的載體，該載體在化學上強健和穩定。此外，為了減少背景問題，分泌路徑在設計顯像劑時是重要因素。

WO06/030291涉及使用基于肽的化合物作為靶向載體，其結合于與血管再生有關的受體。另外，WO?2006/030291描述了可快速制備的對于診斷成像有用的基于肽的化合物。本發明描述了得到用于得到改性Boc-保護的氨氧基，-COOCH(CH₃)₃，PEG連接子的中間體的新型合成。然后可將該PEG連接子附著于基于肽的片段以形成基于Boc-保護的氨氧基肽的化合物。之后合成基于Boc-保護的氨氧基肽的化合物以得到可用于血管再生的基于放射性同位素標記的肽的化合物。

本文的參考文獻的討論或引用不應視為承認這樣的參考文獻是本發明的現有技術。

發明概述

本發明提供用于得到非對稱聚乙二醇化連接子的新型中間體合成。

本發明的一個實施方案描繪了用于制備式(K1)的連接子的方法，該方法包括以下反應：

其中R表示以下結構之一

其中PG可為以下形式的氨基甲酸酯

或者其中PG表示