[發明專利]抗-A和抗-B抗體經耗竭的免疫球蛋白G(IGG)濃縮物在用于治療由母體-胎兒關于ABO系統的不相容性所引起的新生兒黃疸中的用途

在審

• 申請號: 200980156966.1
• 申請日: 2009-12-16
• 公開（公告）號: CN102316899A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: M·埃爾扎阿比
• 申請（專利權）人: 法國分裂暨生物科技實驗室
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P43/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王健

技術領域

本發明涉及抗-A(AcaA)和抗-B(AcaB)抗體經耗竭的免疫球蛋白G(IgG)濃縮物在制備用于治療由母體-胎兒關于ABO系統的不相容性所引起的新生兒黃疸的藥物中的用途。

在下面的描述中，括號內([])的參考文獻是指在實施例之后給出的參考文獻列表。

現有技術

新生兒溶血性疾病(NHD)是由于母親的抗紅細胞抗體與孩子的紅細胞之間的不相容性所致的胎兒或者新生兒病癥。抗紅細胞抗體引起在子宮內已經發生的溶血，以及根據臨床表現(clinical?picture)的嚴重性(gravity)引起孩子的偶發性嚴重貧血。膽紅素是在血液中轉運的血紅素(構成血紅蛋白)的降解產物，所述表現范圍可以從兒童的高膽紅素血癥伴有黃疸到非常嚴重的全身性水腫病狀(胎兒水腫)以及分娩出死胎兒童。未經治療的高膽紅素血癥可引起新生兒核黃疸。

關于所述臨床表現及其診斷探索的知識極其重要，所有目前的有效手段更是如此，其可用于防止NHD(抗-D預防或者Rh因子)以及有效的治療、子宮內/出生后交換輸血法(exsanguino-transfusion)、UV新生兒療法。

然而，所有這些方式僅在及時意識到風險時才可能實施，也就是說在懷孕之前(特別是通過確定母親的血型以及可能地確定父親的血型)，在懷孕開始時(可確認血型及查找同種抗體，包括抗-A/抗B免疫抗體)，或者在懷孕期間(每3-4周檢查效價的變化)。此外，確定孩子父親的血型可以是非常有用的(具有指標的表型用于得到可能的Rh基因型的結論)，因為這就可以由此推出孩子的可能血型。

NHD的真實風險可以根據母親的血型或者同種抗體的低效價以及推斷出的孩子的血型(從父親的血型來確定)來進行估計。如果母親構成了有風險血型的一部分(例如O型或者Rh?D陰性)，無論如何不應放棄對效價變化的檢查。

在罕見的情況中，當存在成群的類似風險時，可以指示從絨毛膜活組織檢查中進行孩子血型的生物分子學測定。

ABO不相容性通常在母親是O型血而孩子是A或B型血的情況中發生。

存在于自然狀態的IgM同種型的抗ABO抗體不穿過胎盤屏障。盡管ABO系統在出生時還未完全發育和表現-在孩子6個月之前不應進行血型的明確確定-在懷孕早期可以在胎兒的紅細胞上檢測出A型或B型。這就是為什么即使在此群體中母親的免疫也相對頻繁。此外，抗-A和抗-B?IgG免疫抗體可以由異種蛋白誘導，而不依賴于懷孕或者此前的輸血。然而，在Rh不相容的情況中，抗-A或者抗-B?IgG抗體與相似抗體相比幾乎總是具有較低的溶血能力。因此，NHD的改變更審慎(discreet)。

黃疸在70％病例中在出生后24-72小時之間出現。其在所有病例中通過目測或者儀器檢測到，經常在臍帶血的結果顯現之前，證明了光療法的成功開始。只要未形成黃疸的診斷，早期獲知血型結果并不導致治療性、預防性或者治愈性的措施。其最多可引起對新生兒顏色的警覺增加。

黃疸是迄今為止在新生兒期間觀測到的最常見的癥狀。

第一個特征是，與成人中不同，新生兒中的黃疸在絕大多數的病例中具有間接的膽紅素(BR)。

通過在生物體中累積，這種色素將涉及所有器官，但特別是肝臟(其首要的負責這種累積)、血液(其部分地運輸和貯存該色素)、皮膚和腦中，具有持續的膽紅素腦病的潛在風險，這證明了進行診斷和治療時最大嚴密性(rigour)的合理性。

傳統上，通過靜脈內免疫球蛋白(IVIG)和光療法的手段來治療兒童，在最嚴重的情況中通過交換輸血治療。

研究已經涉及通過高劑量IVIG(靜脈內免疫球蛋白)的手段治療受ABO和/或Rh不相容性溶血性疾病折磨的新生嬰兒，并顯示出施用IVIG降低了需要交換輸血的兒童的數目，以及減少了通過光療法治療的持續時間(Gottstein?et?al.(2003)，Archives?of?Disease?in?Childhood；Fetal?and?Neonatal?Edition；vol.88，no.1，p.F6-F10[2])。

還顯示出通過強劑量IVIG的手段對患有ABO和/或Rh不相容性溶血性疾病的新生嬰兒進行的治療降低溶血、降低血清中膽紅素水平以及減少對交換輸血療法的需求(Alplay?et?al(1999)，Acta?Paediatrica，International?Journal?of?Paediatrics；vol.88，no.2，p.216-219[3])。