[發明專利]可生物降解的生物相容性喜樹堿-聚合物共軛物的藥物制劑

無效

• 申請號: 200980156396.6
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN102307473A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: J·若克;R·C·佩特;尹茂;A·伊厄科維特斯基;劉貴;E·法里納
• 申請（專利權）人: 摩薩納醫療有限公司
• 主分類號: A01N43/42
• 分類號: A01N43/42;A61K31/44
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

相關申請：根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求保護2008年12月10日遞交的美國臨時專利申請系列號第61/121,384的優先權，該申請通過引證在此全部并入本文。

技術領域

本發明涉及藥物傳遞系統領域，更具體的，涉及可生物降解的生物相容性聚合物共軛物的制劑。

聯邦政府資助的研究或者開發

按照國家研究資源中心和美國國立衛生研究院授予的許可號R21-RR14221和T32?GM07035，美國政府享受本發明的某些權利。

背景技術

喜樹堿(“CPT”)是一種從中國樹喜樹中分離出的生物堿。喜樹堿(″CPT″)是一種局部異構酶I抑制劑(即，在暴露于喜樹堿(″CPT″)的細胞中，脫氧核糖核酸的復制作用被限制)，具有抗腫瘤性質和抗癌性質。這些活性使喜樹堿(″CPT″)被評價為一種化學治療劑，但是當觀察到嚴重的和不可預知的劑量-限制性毒性時，對他的研究終止了，所述劑量-限制性毒性例如在膀胱和腹瀉中出現的出血性的膀胱炎。此外，由于喜樹堿(″CPT″)較差的溶解性，直接進行腸胃外給藥收到限制。

喜樹堿(″CPT″)的衍生物和類似物也具有相似的缺點。喜樹堿(″CPT″)的羧酸鹽形式具有較少的活性，并且會造成嚴重的并且不可預知的毒性。雖然在沒有已經批準了兩種喜樹堿(″CPT″)類似物，拓撲替康(Hycamptin)和伊立替康(CAMPTOSAR)，用于臨床應用為抗癌藥物，這些類似物與骨髓抑制和腹瀉有關。伊立替康誘導的腹瀉可以是致命的(Garcia-Carbonero?and?Supko(2002)Clin.Cancer?Res.8：641-661(Garcia-Carbonero和Supko于2002年在“臨床癌癥調查”第8卷641-661頁的文章))。

為了緩和喜樹堿(″CPT″)的毒性影響同事維持其治療功效，已經研發了制劑和藥物釋放系統。WO?2005/023294描述了一種藥物釋放系統，這種系統保持了喜樹堿(″CPT″)的抗癌活性，同時通過將喜樹堿(″CPT″)與一種聚合物骨架連接限制其毒性，并增加了溶解性和血漿半衰期，所述聚合物骨架包括乙縮醛和/或酮縮醇。這種聚合物骨架是可生物降解的和生物相容性的，乙縮醛和酮縮醇聚合物已知能夠在水溶液中降解(Papisov?et?al.，Biomacromolecules(2005)6：2659-70(Papisov等人于2005年在“生物大分子”第6期：2659-70頁的文獻)，該文獻通過引證全部并入本文)。此外，喜樹堿(″CPT″)通過酯鍵和酰胺鍵附著于所述聚合物，其中，酯鍵和酰胺鍵能夠在溶液中水解。這些特點造成存儲困難，特別是喜樹堿(″CPT″)-聚合物共軛物在水溶液中的存儲很困難。

因此，在本領域中，對于存儲穩定的喜樹堿(″CPT″)-聚合物共軛物存在需要，這種喜樹堿(″CPT″)-聚合物共軛物能夠維持抗癌活性同時能夠限制毒性并增加溶解性。可注射的冷凍干燥溶液粉末需要在無菌水注射液藥典中重新組成，或者在注射藥典的鹽水中重新組成，用于輸液。因此，對于快速溶解從而最小化在醫院或者診所藥房中的制備時間的制劑存在需要。

發明內容

這里描述了喜樹堿(″CPT″)/聚合物雙相藥物釋放系統，該系統在液相和冷凍干燥狀態中都是穩定的。

因此，本發明提供了一種適用于靜脈給藥的藥物制劑，其包括式I所述化合物：

其中，R₁中的一個是H或者另一個是R₂中的一個是H或者另一個是

CPT是喜樹堿；

n是32-3320；

m是0-833；

k是1-216；

并且其中，選擇k、m和n從而使大約1％到大約15％重量的化合物是喜樹堿；

一種穩定劑，一種或一種以上緩沖液，和一種表面活性劑；

其中所述化合物分子量是大約10KD到大約500KD。

另外，本發明提供了一種存儲穩定的藥物制劑，該藥物制劑適用于靜脈內給藥，包括式I化合物的水溶液：I

其中，R₁中的一個是H或者另一個是R₂中的一個是H或者另一個是

CPT是喜樹堿；

n是32-3320；

m是0-833；

k是1-216；