[發明專利]嗎啡-6-葡萄糖苷酸或其一種衍生物的合成

有效

• 申請號: 200980156211.1
• 申請日: 2009-12-08
• 公開（公告）號: CN102307876A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 阿蘭.德魯巴拉;伊莎貝爾.里波切;克萊爾.特里坎特
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: C07D489/02
• 分類號: C07D489/02;C07H17/04;C07H17/00;C07H15/24;A61K31/70;A61K31/485;A61P29/00;A61P25/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

技術領域

本發明涉及一種制備嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)或其一種衍生物的方法。

背景技術

嗎啡是目前最廣泛用于治療中度至重度疼痛的鎮痛藥。這種阿片樣物質被用于約80％的術后急性疼痛病例。盡管其具有高的效力，但嗎啡的使用伴有多種不想要的副作用，即阿片樣物質的特點，例如呼吸抑制、惡心、嘔吐、小腸轉運抑制、依賴性和耐受性(Minoru?Nariata?et?al.，Pharmacol.Et?Ther.2001，89，1-15)。

已知嗎啡經歷實質性的代謝反應，這特別導致嗎啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)的生成。這種代謝產物不容易滲透到腦中，這是因為其具有親水性。通過中樞給藥的方式，它能夠產生比嗎啡更強的鎮痛活性，且而呼吸抑制、惡心和嘔吐是減少的(Paul?et?al.，J.Pharmacol.Exp.The?1989，251，477-483；Frances?et?al.，J.Pharmacol.Exp.The?1992，262，25-31)。公開號為WO?95/05831的專利申請描述了M6G以口服形式治療疼痛的用途。

M6G于1968年由Yoshimurai等人合成(Yoshimura，H.；Oguri，K.；Tsukamoto，H.Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114-2119)。在工業規模的生產中，上述基于柯尼希斯-克諾爾原理(Koenigs-Knorr?principle)的方法的產率是低的。而且，最終產物中以痕量存在的重金屬難以除去。最后，銀鹽必須被循環利用。公開號為WO?99/64430的專利申請進一步提出了一種在二甲基吡啶鎓高氯酸鹽(lutidinium?perchlorate)的存在下，通過合成呈原酸酯形式的糖基供體來合成M6G的方法。然而，上述方法僅得到了低的糖基化率，其為約30％。再者，這些涉及在攪拌條件下在非均相介質中進行糖基化反應的方法難以在工業規模的生產中實施。

還構想了其它實現O-糖基化的方法，特別是以亞氨酸酯(imidate)或芳硫基(thioaryl)的形式來實現活化。上述過程要求在特殊條件下操作，也就是嚴格的無水條件，即水含量低于100ppm，及低溫，這是工業水平上應用的主要限制。此外，通過芳硫基中間體來實現活化通常使用苯硫酚，其散發出令人作嘔的氣味，這是工業規模的生產中操作上的一個問題。

因此，仍然需要以工業規模生產這些衍生物的方法，該方法不僅具有高的產率，而且具有最少的技術限制。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備M6G或其衍生物且產率為至少60％的方法，所述方法的糖基化步驟在均相介質中進行，該方法對潮濕環境具有容忍性，也就是支持范圍高達3000ppm的含水量，且該方法可在約20℃的溫度實施。

上述目的通過本發明的方法來實現，該方法包括組合使用糖基衍生物及作為糖基化衍生物供體的三鹵代亞氨代乙酸酯(trihaloacetimidate)和作為糖基化衍生物受體的雙嗎啡衍生物，這可得到非常好的立體選擇性。

現在，發現了一種產率令人滿意且具有最少工業限制的方法。

因此，根據第一個方面，本發明涉及一種制備M6G或其衍生物的方法，所述方法包括如下步驟：

(i)使根據下式(I)的化合物與根據下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反應，

式(I)為：

其中：