[發(fā)明專利]嗎啡-6-葡萄糖苷酸或其一種衍生物的合成

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980156211.1
• 申請(qǐng)日: 2009-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN102307876A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿蘭.德魯巴拉;伊莎貝爾.里波切;克萊爾.特里坎特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽諾菲
• 主分類號(hào): C07D489/02
• 分類號(hào): C07D489/02;C07H17/04;C07H17/00;C07H15/24;A61K31/70;A61K31/485;A61P29/00;A61P25/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 封新琴

1.一種制備嗎啡-6-葡萄糖苷酸或其衍生物的方法，其包括如下步驟：

(i)使根據(jù)下式(I)的化合物與根據(jù)下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反應(yīng)，式(I)為：

其中：

R₁表示羰基；COR₅CO，其中R₅表示(C₁-C₄)烷烴-二基、(C₂-C₄)烯烴-二基、(C₂-C₄)炔烴-二基、雜(C₁-C₄)烷烴-二基、雜環(huán)(C₃-C₆)烷烴-二基、(C₅-C₁₄)芳烴-二基、二(C₁₀-C₁₆)芳烴-氧基-二基、二(C₁₀-C₁₆)芳烴-二基或雜(C₄-C₁₀)芳烴-二基；SO₂R₆SO₂，其中R₆表示(C₁-C₄)烷烴-二基、(C₂-C₄)烯烴-二基、(C₂-C₄)炔烴-二基、雜(C₁-C₄)烷烴-二基、雜環(huán)(C₃-C₆)烷烴-二基、(C₅-C₁₄)芳烴-二基、雜(C₄-C₁₀)芳烴-二基、二(C₁₀-C₁₆)芳烴-氧基-二基或二(C_10-C₁₆)芳烴-二基，

式(II)為：

其中：

PG表示乙酰基、異丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，

X表示三鹵代亞氨代乙酰基氧基，及

R₄表示(C₁-C₄)烷基氧基羰基，

所述反應(yīng)在以下物質(zhì)的存在下進(jìn)行：

-芳香族溶劑，所述溶劑未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷基氧基的取代基取代，且所述溶劑具有小于或等于-20℃的熔點(diǎn)，及

-三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯；

(ii)使步驟(i)得到的產(chǎn)物與強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)，然后

(iii)將步驟(ii)得到的產(chǎn)物回收。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(i)之前，使式R₁Cl₂的化合物，其中R₁如權(quán)利要求1中所定義，與嗎啡在兩相介質(zhì)中反應(yīng)，所述兩相介質(zhì)至少包含水、強(qiáng)堿性試劑和未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷基氧基的取代基取代的芳香族溶劑，所述溶劑具有小于或等于-20℃的熔點(diǎn)。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)的化合物選自：

-對(duì)苯二甲酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-間苯二甲酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-鄰苯二甲酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-富馬酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-苯-1，2-二磺酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-苯-1，3-二磺酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-噻吩-2，5-二羧酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-萘-2，7-二羧酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-4，4’-氧基二苯甲酸雙[嗎啡-3-基]酯，

-聯(lián)苯-4，4’-二羧酸雙[嗎啡-3-基]酯，和

-碳酸雙[嗎啡-3-基]酯。