[發(fā)明專利]使用超酸制備氫可酮的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980155967.4
• 申請日: 2009-11-30
• 公開（公告）號: CN102300848A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P.X.王;江濤;廖速波;E.莫爾
• 申請（專利權(quán)）人: 馬林克羅特公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;C07D489/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2008年12月2日提交的美國臨時申請61/119,064的優(yōu)先權(quán)，其以其整體在此引入作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及將稠合的三環(huán)化合物轉(zhuǎn)化為稠合的四環(huán)化合物的方法，該稠合的四環(huán)化合物中包含呋喃環(huán)。更具體地，本發(fā)明涉及制備氫可酮化合物，或與其結(jié)構(gòu)類似的化合物，特別是(+)-氫可酮的方法，其通過將結(jié)構(gòu)上對應(yīng)的漢防己堿起始化合物進行超酸輔助的呋喃關(guān)環(huán)反應(yīng)實現(xiàn)。

背景技術(shù)

(+)-氫可酮為可用作藥物化合物的阿片樣物質(zhì)，因為其具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)。而且，(+)-氫可酮是合成其它阿片樣物質(zhì)，特別是非天然的(+)-阿片樣物質(zhì)如(+)-嗎啡的關(guān)鍵中間體，(+)-嗎啡具有已知的藥理作用(例如，對于大鼠前腦中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的位點的低微摩爾親和力，表明治療神經(jīng)性疼痛的臨床功效)。(參見，例如，Neuroscience?Letters?295(2000)，21-24.)。(+)-氫可酮如果單獨使用可具有顯著治療潛能，或如果與其它藥物組合使用可治療疼痛，炎癥，癌癥，免疫疾病和其它疾病。

(+)-氫可酮，如以下結(jié)構(gòu)所示，具有包含呋喃環(huán)的稠合的四環(huán)核心環(huán)結(jié)構(gòu)。

其可通過以下方法制備，該方法包括將二氫漢防己堿或dihydrosinomeninone(其均如下所示，包含稠合的三環(huán)核心環(huán)結(jié)構(gòu))進行呋喃關(guān)環(huán)或成環(huán)反應(yīng)。

??????????二氫漢防己堿???????????????Dihydrosinomeninone

然而，將二氫漢防己堿轉(zhuǎn)化為(+)-氫可酮的目前方法通常包括使用大過量的多聚磷酸、或甲磺酸和五氧化二磷的混合物，且將dihydrosinomeninone轉(zhuǎn)化為(+)-氫可酮的目前方法通常包括使用苛刻的反應(yīng)條件(例如，在50％硫酸中煮沸dihydrosinomeninone)。(參見，例如，Goto，K.等人，Acta?Phytochim.(Japan)，1949，15，187-191；Lijuma，I.等人，C.J.Org.Chem.，1978，43(7)，1462-1463；和/或，Whittall，J.等人，UK專利申請GB2392670A.)。

目前使用的合成(+)-氫可酮的方法因多種原因而不合需要。例如，這些方法中的一種或多種可能無效率，因為需要大量的堿淬滅反應(yīng)中使用的過量的酸，和/或因為需要大量的能量使反應(yīng)混合物沸騰。因此這些方法對于擴大規(guī)模是困難且昂貴的。

考慮到上述，仍然需要改善的方法以制備(+)-氫可酮，以及與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它化合物。

發(fā)明內(nèi)容

因此簡言之，本發(fā)明一般涉及進行呋喃關(guān)環(huán)或呋喃成環(huán)反應(yīng)以將稠合的三環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，特別是式(I)化合物，轉(zhuǎn)化為稠合的雜四環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，特別是式(II)化合物，如以下反應(yīng)方案1所示：

反應(yīng)方案1

????????????????式I???????????????????????式II

其中：R選自氫或可通過酸水解脫除的氧-保護基，例如酰基，三烷基甲硅烷基，叔烷基，芳基-取代的甲基和烷氧基-羰基(即，R_aOCO-，其中R_a為烷基，如本文其它地方定義)；X通常表示A環(huán)上的3個取代基，其可相同或不同且可獨立選自氫、鹵素、烷氧基(即，-OR_b，其中R_b為烷基，如本文其它地方定義)、氰基、烴基、取代的烴基和NR_cR_d，其中R_c和R_d的每一個獨立地選自氫、羥基和烴基；Y通常表示B環(huán)上的5或6個取代基，其可相同或不同且可獨立選自氫、烴基、取代的烴基、雜烴基和取代的雜烴基，條件是當(dāng)Y表示5個取代基時，取代基中的至少一個在B環(huán)中的兩個碳原子之間形成橋；且，Z通常表示C環(huán)上的3至5個取代基，其可相同或不同且可獨立選自H、羥基、烴基、取代的烴基、雜烴基(例如，烷氧基，如甲氧基)、和取代的雜烴基(例如，取代的烷氧基，如取代的甲氧基)，條件是(i)Z取代基中的至少一個為位于C環(huán)上C5或C7位的羥基或烷氧基，和(ii)當(dāng)Z表示3個取代基時，該C環(huán)在其中包含碳-碳雙鍵。該方法包括將式(I)化合物與超酸在適合于在A環(huán)的-OR取代基的氧和C環(huán)的碳原子之間形成鍵的方法條件下接觸，從而形成呋喃環(huán)。