[發明專利]確定西羅莫司穩定性的方法和制備其穩定形式的工藝

無效

• 申請號: 200980154915.5
• 申請日: 2009-03-06
• 公開（公告）號: CN102282457A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 雷克什·拜亞拉姆·門德;昂卡爾·普拉卡什·桑坦;阿米特·阿南特拉·帕坦勒;尼丁·索帕拉·帕蒂爾
• 申請（專利權）人: 拜康有限公司
• 主分類號: G01N21/35
• 分類號: G01N21/35;C07D498/18;B01D9/02;G01J3/28
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;吳勝周

技術領域

本發明涉及確定西羅莫司(sirolimus)或西羅莫司類似物的結晶性(結晶度，crystallinity)的測定方法。本發明也涉及該化驗方法預測西羅莫司或西羅莫司類似物的穩定性的應用。本發明還涉及制備西羅莫司或西羅莫司類似物的穩定形式的工藝。

背景技術

西羅莫司也就是已知的雷帕霉素(rapamycin)，是一種免疫抑制劑。西羅莫司以銷售。西羅莫司也用于支架的涂層從而減小再狹窄率。西羅莫司的幾種衍生物已被證實具有免疫抑制活性、對腫瘤生長的抑制作用和/或再狹窄率的減小。例如，西羅莫司酯化物(坦羅莫司，temsirolimus)，其是西羅莫司與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(sirolimus?42-ester)，已被證實對腫瘤生長具有顯著抑制效果，且以銷售。另一種衍生物，依維莫司(everolimus)(40-O-(羥乙基)-西羅莫司)已被證實具有免疫抑制活性和抗腫瘤活性。其在市場上以作為免疫抑制劑銷售。西羅莫司的幾種這樣的衍生物在市場上銷售或處在不同的開發階段。

西羅莫司含三烯基團，三烯基團易被氧化而導致其降解。已經發現非晶(無定形，amorphous)形式的西羅莫司快速降解，而晶體形式西羅莫司基本是穩定的。因此，控制西羅莫司晶化(結晶化，crystallization)后獲得的產物中非晶形式的含量很重要。此外，具有能夠預測西羅莫司結晶性的測定方法很重要，結晶性與貯存期(shelf?life)有關。US20070128731公開了一種利用差示掃描量熱計(DSC)測量雷帕霉素化合物的顆粒質量的方法，包括分析包含雷帕霉素化合物的樣品的熱流信號；以及比較所述樣品的熱流信號和預定標準的熱流信號；其中所述顆粒質量與所述樣品的所述熱流信號的熔化溫度成比例。在這個發明的一個方面，DSC用于測量雷帕霉素化合物的結晶性。

基于DSC的方法具有某些缺點。這種方法不能應用于在線(on-line)或聯機(in-line)結晶性測量。這樣的測量在晶化期間對于確保理想的結晶性是期望的。因此，需要測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結晶性的替代測定方法。開發比基于DSC的方法更快的方法也是期望的。

已經報道了用于西羅莫司及其類似物的各種晶化系統，這些系統得到的產物具有可變的結晶性。US20070128731公開了一種用于制備晶體雷帕霉素的方法，其涉及加熱在乙酸乙酯中的雷帕霉素溶液，過濾該溶液，將溫度保持在約54℃到約57℃，以恒定速度在60分鐘內加入庚烷，保溫30分鐘，減小攪拌速率，以約5℃/h的速率冷卻到約40℃，進一步以約7.5℃/h的速率冷卻到約25℃，進一步以至少約9℃/h的速率冷卻到約7℃到8℃，保持該溫度約2h，最后過濾產物。該程序預期產生高度結晶的雷帕霉素。

這是一種復雜的方法，其涉及加熱、以恒定速率加入庚烷、減小攪拌速率和以變化的速率降低溫度。人們熟知攪拌是規模相關的，因此，該工藝在不同的規模要求再優化。不同速率的冷卻步驟要求工藝控制器。因此需要產生高結晶性西羅莫司或西羅莫司類似物的更簡單的工藝。

發明內容

本發明的主要目的是提供一種確定西羅莫司穩定性的測定方法。

本發明的另一個目的是提供一種晶化西羅莫司或其類似物的方法。

因此，本發明涉及利用近紅外光譜學測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結晶性的方法，以及晶化西羅莫司或西羅莫司類似物的方法，包括取在溶劑中的西羅莫司或西羅莫司類似物的溶液，以受控方式加入反溶劑(抗溶劑，anti-solvent)，可選地，將該溶液保持一定時間，和過濾上述混合物從而獲得晶體西羅莫司或西羅莫司類似物。

附圖說明

圖1示出了對于具有可變結晶性的西羅莫司獲得的NIR譜的二階導數。

圖2示出了作為西羅莫司結晶性的函數在4973.6cm^-1波數處的二階導數值。

具體實施方式

本發明涉及利用近紅外光譜學測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結晶性的方法。

在本發明的另一個實施方式中，該方法包括測量西羅莫司或西羅莫司類似物的NIR光譜以及將其與它的各個標準的NIR光譜進行比較。

在本發明的另一個實施方式中，西羅莫司或西羅莫司類似物的NIR光譜及它的各個標準利用變換進行處理。

在本發明的另一個實施方式中，變換是NIR光譜的一階導數。

在本發明的又一個實施方式中，變換是NIR光譜的二階導數。