[發明專利]制備脫氧呋喃核糖化合物的方法

有效

• 申請號: 200980154858.0
• 申請日: 2009-11-16
• 公開（公告）號: CN102300464A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: G·J·海力
• 申請（專利權）人: 安那迪斯藥品股份有限公司
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青

發明領域

本發明涉及制備脫氧呋喃核糖化合物的方法，所述的脫氧呋喃核糖化合物是在制備醫藥化合物例如5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮及其類似物中有用的中間物。

發明背景

核苷同類物是一種用于治療疾病的重要化合物。例如，核苷同類物經用于治療癌癥及病毒感染。核苷同類物進入細胞后，經常通過核苷補救路徑(salvage?pathway)而磷酸化其中同類物經磷酸化成對應的單-、二-及三磷酸類。在其它細胞內的終點，三磷酸化的核苷同類物經常作為DNA或RNA聚合酶的作用物且變成摻混至DNA及/或RNA中。在三磷酸化的核苷同類物是強的聚合酶抑制劑時，其可以引發初生的核酸分子之提前終止。在三磷酸化的核苷同類物摻混至核酸復制物或轉錄物時，可以導致基因表現或功能破壞。

部份核苷同類物因為其抑制腺苷激酶的能力而有功效。腺苷激酶催化腺苷的磷酸化而成為5’-腺苷單磷酸(AMP)。腺苷激酶的抑制作用可以有效地增加腺苷在人體的細胞外含量并因此作為缺血情形例如中風、發炎、關節炎、痙攣及癲癇的治療。

最近數十年在探討核苷同類物的醫療用途中有重大的成果。例如，Robins等在美國專利5,041,542揭示某些嘧啶并[4，5-d]嘧啶核苷可以在BDF1小鼠中有效治療L1210。另外，Robins等在美國專利5,041,426及4,880,784揭示3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶證實有明顯的免疫活性，包括鼠類脾細胞增生及活體內活性對抗Semliki?Forest病毒。數篇論文也揭示噻唑并[4，5-d]嘧啶部份的非糖基衍生物。參見例如美國專利5,994,321及5,446,045、Revankar等，J.HET.CHEM.，30，1341-49(1993)及Lewis等，J.HET.CHEM.，32，547-56(1995)。

3，5-二取代的-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮化合物經證明有免疫調節活性。這種化合物之制備及用途是揭示在美國專利申請公開號US2006/0160830(美國申請號11/304,691)及美國申請號11/873,202，兩者全文并于本文供參考。

發明概述

本發明涉及制備化合物(2)的方法

包括

(i)使化合物(4)與烷基乙烯酮縮二乙醇及催化的酸反應

而形成式(5)的環狀化合物

其中R¹是低級烷基，

(ii)使用水及催化或化學計量的酸將式(5)化合物水解而形成單酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物，

(iii)平衡單酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物而造成化合物(6)過量，

(iv)氧化化合物6及化合物7的混合物而形成化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物

(v)還原化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物而形成化合物(10)或分別還原化合物(8)及化合物(9)而形成化合物(10)

(vi)在堿存在下使用磺化劑將化合物(10)磺化而形成式(11)化合物

其中R²是任選取代的烷基或芳基，

(vii)使用鹵素原子取代式(11)的磺酸酯化合物而形成式(12)的鹵素化合物

其中X是鹵素，

(viii)還原式(12)化合物的鹵素成為氫原子而形成化合物(13)

(ix)用酸催化劑及酰基化劑處理化合物(13)而形成化合物(2)。

在本發明的一個具體實施方案中，R¹是-CH₃或-CH₂CH₃。

在本發明的一個具體實施方案中，R²是任選取代的C₁-C₆烷基或苯基。在另一個具體實施方案中，R²是-CF₃、-CH₃或-C₆H₄CH₃。在另一個具體實施方案中，R²是-CF₃。