[發明專利]制備脫氧呋喃核糖化合物的方法

有效

• 申請號: 200980154858.0
• 申請日: 2009-11-16
• 公開（公告）號: CN102300464A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: G·J·海力
• 申請（專利權）人: 安那迪斯藥品股份有限公司
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青

1.一種制備化合物(2)的方法

包括

(i)使化合物(4)與烷基乙烯酮縮二乙醇及催化的酸反應

而形成式(5)的環狀化合物

其中R¹是低級烷基，

(ii)使用水及催化或化學計量的酸將式(5)化合物水解而形成單酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物，

(iii)平衡單酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物而造成化合物(6)過量，

(iv)氧化化合物6及化合物7的混合物而形成化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物

(v)還原化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物而形成化合物(10)或分別還原化合物(8)及化合物(9)而形成化合物(10)

(vi)在堿存在下使用磺化劑將化合物(10)磺化而形成式(11)化合物

其中R²是任選取代的烷基或芳基，

(vii)使用鹵素原子取代式(11)的磺酸酯化合物而形成式(12)的鹵素化合物

其中X是鹵素，

(viii)還原式(12)化合物的鹵素成為氫原子而形成化合物(13)

(ix)用酸催化劑及酰基化劑處理化合物(13)而形成化合物(2)。

2.根據權利要求1所述的方法，其中R¹是-CH₃或-CH₂CH₃。

3.根據權利要求1所述的方法，其中R²是-CF₃、-CH₃或-C₆H₄CH₃。

4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(i)化合物(4)是在醋酸異丙酯中，在催化的甲磺酸存在下，與乙烯酮二甲基縮醛反應而形成三環化合物(5A)。

5.根據權利要求1所述的方法，步驟(iii)還包括通過在高于70℃加熱，將化合物(6)及(7)的混合物平衡化而造成化合物(6)過量。

6.根據權利要求5所述的方法，其中將化合物(6)及(7)的混合物平衡化而造成化合物(6)相對于化合物(7)過量大于90％。

7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(iv)中，化合物(6)及(7)的混合物在用醋酸異丙酯兩相化的TEMP0及醋酸鈉存在下，通過次氯酸鈉氧化。

8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(v)中，使用三乙酰氧基硼氫化鈉使化合物(10)形成單一的異構物。

9.根據權利要求1所述的方法，其中化合物(8)是從化合物(8)及(9)的混合物中分離的。

10.根據權利要求9所述的方法，還包括還原化合物(8)而形成單一異構物的化合物(10)。

11.根據權利要求10所述的方法，其中該還原是在氫氣存在下使用在碳上的鈀催化劑進行。

12.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(vi)中，所述的堿是DMAP。

13.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(viii)中，式(12)化合物的還原是在氫氣存在下使用在碳上的氫氧化鈀(Pearlman氏催化劑)進行的。

14.一種制備式(11)化合物的方法，包括

(i)氧化化合物(6)而形成化合物(8)

(ii)還原化合物(8)而形成化合物(10)

(iii)在堿存在下，使用磺化劑將化合物(10)磺化而形成式(11)化合物

其中R²是任選取代的烷基或芳基。

15.根據權利要求14所述的方法，其中R²是-CF₃、-CH₃或-C₆H₄CH₃。