[發(fā)明專利]合成維生素D類似物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980152913.2
• 申請日: 2009-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN102264751A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 烏達(dá)·薩哈
• 申請（專利權(quán)）人: 賽特克羅公司
• 主分類號(hào): C07F9/53
• 分類號(hào): C07F9/53;C07C401/00;C07F7/18
• 代理公司: 北京德琦知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 陳萬青;王珍仙

相關(guān)申請的交叉引用

本發(fā)明要求2008年11月26日遞交的美國臨時(shí)申請61/118,030的35U.S.C.§119(e)規(guī)定的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其公開通過整體引用合并于此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體涉及用于制備維生素D前體和類似物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及用光分解和維蒂希化學(xué)法(Wittig?chemistry)合成維生素D2類似物的方法。

背景技術(shù)

眾所周知，維生素D類似物具有藥學(xué)活性，并用于治療各種病癥，如銀屑病和腫瘤疾病。現(xiàn)有技術(shù)已知的制備維生素D₂及其類似物的合成途徑具有較差的雙鍵形成選擇性，并需要多次提純以提供適宜純度的產(chǎn)物。參見如Coutts等，Org.Proc.Res.Dev.，6(3)：246-255(2002)和Kutner等，J.Org.Chem.，53：3450-3457(1988)。因此，需要能提供改善的雙鍵形成選擇性和更高純度的最終產(chǎn)物的制備維生素D₂及其類似物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

文中公開了制備維生素D₂或其類似物，或制備用于合成維生素D₂或其類似物的中間體的方法。因此，本發(fā)明一個(gè)方面提供了一種合成通式(I)的化合物的方法：

包括將通式(II)的化合物曝光以形成所述通式(I)的化合物，

其中P₁和P₂各自獨(dú)立地選自由氫和羥基保護(hù)基組成的組；所述光具有大于360nm的波長，且所述曝光步驟在低于約15℃的溫度下進(jìn)行。所述波長可大于360nm，例如可在360nm至400nm范圍內(nèi)。P₁和P₂可相同或不同。可選擇地，所述曝光在9-乙酰基蒽、吖啶、吩嗪、蒽或它們的組合存在下進(jìn)行。進(jìn)一步可選地，所述曝光在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。所述有機(jī)堿可包括烷基胺，例如三乙基胺。為了提供所需波長的曝光，激發(fā)態(tài)光可通過鈾濾光器過濾。所述曝光步驟可小于1小時(shí)并產(chǎn)生大于95％的通式(I)的化合物的產(chǎn)率。所述曝光步驟可小于45分鐘，并產(chǎn)生大于98％的通式(I)的化合物的產(chǎn)率。

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供制備通式(III)的化合物和可選的通式(IIIA)的化合物的方法：

包括混合通式(IV)的化合物和通式(V)的化合物以形成通式(III)的化合物及可選的通式(IIIA)的化合物，

其中每個(gè)R獨(dú)立地為烷基或芳基；P₁、P₂和P₃各自獨(dú)立地選自由氫和羥基保護(hù)基組成的組；且所述通式(III)的化合物與所述通式(IIIA)的化合物的比例至少為95∶5。R可為甲基、乙基、丙基、苯基、取代的苯基或萘基。P₁和P₂可相同或不同。可選地，P₁、P₂和P₃中至少一種為甲硅烷基保護(hù)基。所述通式(III)的化合物與所述通式(IIIA)的化合物的比例優(yōu)選至少為98∶2，或者至少為99∶1。所述通式(V)的化合物可具有的立體化學(xué)式(stereochemistry)，且所述通式(III)的化合物可具有的立體化學(xué)式。

在實(shí)施方式中，當(dāng)P₁、P₂或P₃中至少一種不是氫時(shí)，所述方法可進(jìn)一步包括去除P₁、P₂和P₃的非氫羥基保護(hù)基以形成所述通式(III)的化合物，使得P₁、P₂和P₃每種都為氫。在這些實(shí)施方式中，所述方法還可進(jìn)一步包括使所述通式(III)的化合物從包括丙酮和水的溶劑混合物中結(jié)晶，以在單步結(jié)晶步驟中提供具有至少99wt％或至少99.5wt％純度的所述通式(III)的化合物的晶體。

所述通式(III)的化合物的結(jié)晶可選地包括使所述通式(III)的化合物從叔丁基甲基醚(tBuOMe)中結(jié)晶，以在單步結(jié)晶步驟中提供具有至少99wt％、至少99.5wt％或至少99.7wt％純度的所述通式(III)的化合物的晶體。

優(yōu)選地，所述晶體不含甲酸甲酯。

可選地，所述方法進(jìn)一步包括在真空及大于35℃，例如約40℃的溫度下干燥所述晶體。

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種通式(V)的化合物，