[發明專利]作為抗痤瘡劑的多不飽和脂肪酸及二醇酯

有效

• 申請號: 200980151867.4
• 申請日: 2009-12-21
• 公開（公告）號: CN102256930A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: D·勒杜萊斯;S·多納斯-馬里諾;M-F·阿里耶斯
• 申請（專利權）人: 皮埃爾·法布爾皮膚化妝品公司
• 主分類號: C07C69/587
• 分類號: C07C69/587;A61K8/37;A61Q9/00;A61K31/22;A61P17/10;A61P17/08
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及烷二醇和多不飽和脂肪酸，更特別地為ω-3或ω-6脂肪酸的酯，以及包含其的藥物和化妝品組合物，及其制備方法和用途，特別是用于治療痤瘡或脂溢性皮炎的用途。

背景技術

烷二醇是在許多領域比如化妝品和農業-食品中使用的化合物。可以特別地提及其憑借其抑菌性質作為防腐劑的用途。因此，烷二醇構成了控制真菌和細菌定植及有助于保護許多化妝品或農業-食品的手段(Faergemann?J，Fredriksson?T.Sabouraudia：1980；18，287-293)。這些二醇具有廣譜活性，對于真菌和革蘭氏陽性菌種類特別有效(Harb?NA，Toama?MA.Drug?Cosmet?Ind：1976；118，40)。而且，在微生物中幾乎沒有獲得性抗性使烷二醇成為抗-耐藥性策略發展中的重要工具，特別是對于金黃色葡萄球菌(Faergemann?J，Hedner?T，Larsson?P：2005；85，203-205；WO?2004/112765)。最后，其非常好的耐受性使它們經常被使用且以超過幾個百分比的劑量使用。

特別地，1，2-烷二醇具有抑菌活性，且被廣泛地用作防腐劑(JP-A-51091327)或在治療其中微生物組分在病因學中起關鍵作用的病理學比如痤瘡中使用(US?6123953)。也描述了1，2-烷二醇的其它應用，例如憑借其防腐作用(US?5516510；WO?2003/000220)或抗真菌作用(WO?2003/069994)的有關體臭的防護性質。類似地，描述了1，2-烷二醇與其它化合物的組合，其中結果是協同抗微生物作用。因此，關于這點，已經要求保護控制引起體臭的微生物(US?2005/228032)或參與痤瘡損害形成的微生物(US?2007/265352，EP?1598064)的組合。

多不飽和脂肪酸(PUFAs)分為兩類：歐米伽-3(ω-3)和歐米伽-6(ω-6)。除了其代謝效應，它們能夠修飾編碼細胞內蛋白的基因的表達。PUFAs的這種基因效應似乎是通過稱為PPARs(過氧化物酶體增殖物激活受體)的核受體進行的。PPARs屬于核的類固醇激素受體家族。它們與視黃酸的類視色素X受體(RXR)形成雜二聚體，調節基因表達。因此，ω-3PUFAs將是炎癥性應答的負向調節劑，其通過誘導IκBα的表達抑制NF-κB活化通路，IκBα是NF-κB通路的主要抑制劑(Ren?J?and?Chung?SH.J?Agric?Food?Chem.2007?55：5073-80)。而且，ω-3PUFAs對于花生四烯酸的合成具有抑制作用，這對二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的合成有利(Calder?PC.Lipids：2001；36，1007-24)。

在痤瘡期間，濾泡漏斗管中的過量皮脂代表痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)定植的有利環境。因此，可以確定毛囊皮脂腺管的痤瘡丙酸桿菌定植的程度和出現小粉刺之間的相關性。而且，已經表明該定植在痤瘡主體中的比健康主體中的更大(Brown?S，Shalita?A.Acne?vulgaris.Lancet?1998；351：1871-6)。

痤瘡丙酸桿菌通過先天性免疫系統的受體誘導NF-κB依賴性炎癥細胞因子比如IL-8的生成。然后，這些介質特別地影響多核嗜中性粒細胞向炎癥位置的移動，在此處它們的任務是殺死細菌。該炎癥性應答是正常的，且對于消除感染組織中的病原體是必要的。然而，過度的和不受控制的活化導致炎癥性痤瘡損害。因此，已經表明IL-8的水平與炎癥性痤瘡損害中動員的嗜中性粒細胞的數量有關(Abd?El?All?HS等人，Diagn.Pathol.2007；2：4)。

痤瘡患者中的細菌定植通常與炎癥性痤瘡損傷的出現有關：例如，與沒有痤瘡的主體中低定植的濾泡管相比，在高度定植的濾泡管中發現大量的多核嗜中性粒細胞和高水平的IL-8。這些炎癥標記的水平似乎與細菌接種量有關。但是許多疑問仍然沒有回答，例如定植的原因和導致損傷形成的一系列步驟。無論如何，都證實了細菌定植作為疾病發展因素的作用。

目前對于低度至中度或炎癥性痤瘡的治療相當于與抗炎劑的結合局部施用作用于抗定植(特別是痤瘡丙酸桿菌定植)的抗菌活性劑(Shalita?A.，J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.2001；15：43)。

治療通常是在一定量的炎癥性痤瘡損害出現之后才開始。

抗痤瘡治療劑的主要問題之一是發現適應性治療，也就是說其與痤瘡的嚴重性相稱，即隨著起始細菌定植盡可能快地開始抗炎癥性痤瘡損害的發展。

發明內容