[發明專利]對APO A有活性的噻吩并三唑并二氮雜*衍生物

有效

• 申請號: 200980150891.6
• 申請日: 2009-10-29
• 公開（公告）號: CN102292341A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: H·柯莫潘;D·比魯斯;B·斯蒂赫林
• 申請（專利權）人: 環行醫學有限責任公司
• 主分類號: C07D495/14
• 分類號: C07D495/14;A61K31/551;A61P9/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及新的噻吩并三唑并二氮雜衍生物和藥物制劑，其用于治療冠狀疾病(coronary?disease)和阿爾茨海默氏疾病。

發明背景

在美國專利4,155,913中，描述了許多噻吩并三唑并二氮雜類，它們的合成，藥物組合物和作為抗驚厥藥、鎮靜劑(sedative)、肌肉松弛藥、精神安定劑(tranquilizer)和抗焦慮劑(anxiolytic)的用途。

美國專利5,854,238描述一種這樣的噻吩并三唑并二氮雜類(化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f]-均(s)-三唑并[4，3-a][1，4]-二氮雜)在增加血漿載脂蛋白A1(apo?A1)中有活性。Apo?A1是血漿高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白質組分。低血漿水平的HDL和apo?A1已知與增加由于動脈粥樣硬化的動脈疾病引起的心肌梗死、卒中和下肢梗塞(leg?infarctions)的發病率有關。上述化合物因此用于治療和預防這種動脈粥樣硬化的動脈疾病。

美國專利6,444,664描述某些具有已知血小板活化因子(PAF)拮抗活性的苯并-和噻吩并三唑并二氮雜衍生物也引起apo?A1的合成增加，和用于治療或預防動脈粥樣硬化疾病的方法。

由于患有阿爾茨海默氏病的患者具有低水平的apo?A1(Merched?A.，Xia?Y.，Visvikis?S.，Serot?J.M.，和Siest?G.，Neurobiol.Aging?21(1)：27-30，2000)，上述增加apo?A1合成的二氮雜類還可以用于治療阿爾茨海默氏疾病。

發明概要

本發明涉及新的式1的噻吩并三唑并二氮雜衍生物

其中

R¹是CH₃，R²是CH₃或-(CH₂)_n-R⁴或-(CH₂)_n-O-R⁴或-(CH₂)_n-S-R⁴其中n是1、2、3或4和R⁴是CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂OCH₃，和R³是氫或-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其連接至苯環的鄰位/間位或間位/對位；或

R¹和R²是氫且R³是-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其連接至苯環的鄰位/間位或間位/對位；

及其藥學上可接受的酸加成鹽。

另外，本發明涉及含有如本文前述所定義的式1化合物的藥物組合物，和這些化合物在治療和預防動脈粥樣硬化的動脈疾病(諸如心肌梗死和卒中)以及阿爾茨海默氏病的方法中的用途，和在制備用于治療和預防動脈粥樣硬化的動脈疾病(諸如心肌梗死和卒中)以及阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。

發明詳述

本發明涉及式1化合物其中

R¹是CH₃，R²是CH₃或-(CH₂)_n-R⁴或-(CH₂)_n-O-R⁴或-(CH₂)_n-S-R⁴其中n是1、2、3或4和R⁴是CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂OCH₃，和R³是氫或-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其連接至苯環的鄰位/間位或間位/對位；或