[發明專利]新的鹽

無效

• 申請號: 200980150481.1
• 申請日: 2009-12-17
• 公開（公告）號: CN102256941A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: M·德拉克魯茲;P·H·卡比恩斯基;劉玉剛
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04;A61K31/397;A61P29/00;A61P31/06;A61P31/08;A61P21/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;隗永良

發明領域

本發明涉及1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-芐基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(下文稱為化合物I)的新的鹽形式，包含這些鹽形式的藥物組合物，形成它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。另外，本發明還涉及化合物I的新的鹽形成的特別的多晶型形式以及包含這些多晶型形式的藥物組合物，獲得它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。

發明背景

鑒定易于制備、配制和施用于患者的藥物形式是重要的。

另外，在制備口服藥物組合物中，藥物以在施用于患者后提供可靠且可重復的血漿濃度的形式是重要的。

藥物的化學穩定性、固態穩定性和“貯存期限”也是特別重要的因素。藥物以及包含藥物的組合物理想地應該能夠歷經貯存可觀察的時間仍是有效的，而活性組分的物理化學特性(例如其化學組成、密度、吸濕性和溶解度)沒有表現出顯著改變。

另外，能夠提供盡可能化學純的形式的藥物也是重要的。

已知無定形藥物在這方面可能存在一些問題。例如，這些物質通常難以處理和配置，提供不可靠的溶解度，并且常常發現不穩定和化學雜質。

因此，技術人員認為，如果藥物易于以穩定的結晶形式獲得，那么很多上述問題可以解決。因此，在制備商業上可行并且可藥用的藥物組合物中，可能的話，提供基本上結晶且穩定形式的藥物是重要的。但是，應當注意的是，該目標不一定總能完成。實際上，單獨基于分子結構，通常不可能預測化合物(其本身或鹽形式)的結晶行為是如何。這僅可以根據經驗來確定。

WO2004/103306，將其全部內容并入本文作為參考，公開了一系列能夠抑制EDG受體的化合物。WO2004/103306教導其中公開的化合物是潛在的有效的藥物用于治療多種淋巴細胞介導的醫學病癥，例如移植排斥、自身免疫病癥和癌癥。可能病癥的全部列表描述于WO2004/103306第13頁第9行至第14頁第3行。WO2004/103306中公開的一個特別的化合物是1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-芐基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結構如下所示。

化合物I

但是，WO2004/103306中沒有公開化合物I的任何鹽或結晶形式。

發明的公開

我們已經發現化合物I的某些結晶鹽形式具有有利的藥物性質。

化合物I的鹽酸鹽

我們已經發現化合物I可以以鹽酸鹽獲得，其具有多種有利的藥物性質(包括例如良好的穩定性和低的吸濕性)。

因此，在第一方面，本發明提供了化合物I的鹽酸鹽。

化合物I的鹽酸鹽可以以結晶形式存在。

適合地，化合物I的鹽酸鹽是基本上結晶的。

對于“基本上結晶的”，我們指的是結晶度，如X-射線粉末衍射數據所測得的，適宜地大于約20％、更適宜地大于60％、甚至更適宜地大于約80％并且優選大于約90％。

根據另一方面，本發明提供了化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A。

化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A的特征在于，其提供了基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。

化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A的最主要X-射線粉末衍射峰如表1所示：

表1-化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A的最主要峰

＊峰強度如下歸屬：小＝最強峰強度的1％至19.9％；中＝最強峰強度的20％至79.9％；和強＝最強峰強度的80％或更高

根據本發明，提供了化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A，其中所述的結晶形式具有至少一個特征峰的2-θ約＝12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射線粉末衍射圖。

根據本發明，提供了化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A，其中所述的結晶形式具有特征峰的2-θ約＝12.2°、15.8°、18.9°和19.7°的X-射線粉末衍射圖。

根據本發明，提供了化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A，其中所述的結晶形式具有至少一個特征峰的2-θ約＝8.1°、12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射線粉末衍射圖。

根據本發明，提供了化合物I的鹽酸鹽的結晶形式A，其中所述的結晶形式具有特征峰的2-θ約＝8.1°、12.2°、15.8°、18.9°和19.7°的X-射線粉末衍射圖。