[發明專利]用于在治療中增加凋亡的有絲分裂抑制劑

有效

• 申請號: 200980150472.2
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102256603A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 布賴恩.J.滕奎斯特;鄧肯.H.沃爾克;理查德.D.沃斯納
• 申請（專利權）人: 陣列生物制藥公司
• 主分類號: A61K31/433
• 分類號: A61K31/433;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

發明背景

技術領域

本發明涉及用于向具有處于有絲分裂抑制劑誘導的有絲分裂停滯(mitotic?arrest)狀態的病原細胞(pathogenic?cells)的患者施用以增加所述細胞的凋亡的有絲分裂抑制劑。

背景技術

有絲分裂抑制劑(inhibitor?of?mitosis)(也稱作有絲分裂抑制劑(mitotic?inhibitor)或抗有絲分裂劑(anti-mitotics))對于疾病治療是重要的治療方法，且其用于治療癌癥，以及抗痛風和抗真菌劑，并治療再狹窄。這些有絲分裂抑制劑治療干擾有絲分裂，從而使得細菌不再分裂。在癌癥中，有絲分裂抑制劑可停止癌性生長，并導致凋亡，或脫離有絲分裂繼以細胞死亡。

已知許多有絲分裂抑制劑。一些有絲分裂抑制劑為抗微管蛋白劑。抗微管蛋白劑作用于微管蛋白，其為有絲分裂所必需的蛋白。抗微管蛋白劑包括長春花生物堿類、紫杉烷類和埃坡霉素類(epothilones)。也調查了非微管蛋白靶向性有絲分裂抑制劑作為癌癥治療法。不同的有絲分裂抑制劑影響細胞周期的不同部分，并有時影響有絲分裂之外的其他功能。舉例而言，抗微管蛋白劑可在增殖細胞和在終末分化細胞中影響非有絲分裂的細胞骨架功能。已將外周神經毒性與微管蛋白劑相關聯。因此不同的有絲分裂抑制劑可具有不同的毒性。

長春花生物堿類抑制微管聚合，由此抑制有絲分裂。長春花生物堿類包括長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。長春堿已用于治療某些種類的癌癥，包括霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s?lymphoma)、非小細胞肺癌、乳腺癌和睪丸癌。長春新堿已用于治療某些種類的癌癥，包括淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和急性淋巴母細胞性白血病(acute?lymphoblastic?leukemia)。長春堿和長春新堿還用于一些主要實體瘤的姑息治療方案(參見Wood，Kenneth?W.等“Past?and?future?of?the?mitotic?spindle?as?an?oncology?treatment.”Current?Opinion?in?Pharmacology.Vol.1，Issue?4(August?1，2001)：pp.370-377)。長春地辛已用于治療某些種類的癌癥，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和肺癌。長春瑞濱已用于治療某些種類的癌癥，包括乳腺癌和非小細胞肺癌。

紫杉烷類穩定化微管，由此滅活細胞的微管功能，并抑制細胞分裂。紫杉烷類包括紫杉醇(包括)和多西紫杉醇(docetaxel)。紫杉醇用于治療某些種類的癌癥，包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌和晚期形式的卡波西肉瘤。多西紫杉醇用于治療某些種類的癌癥，包括乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌。還在開發新的紫杉烷類，例如BMS275183(參見2006EJC?Poster：Broker，L.E.，et?al.“The?novel?oral?taxanes?BMS275183?has?a?favorable?activity?and?toxicity?profile?in?a?twice?weekly?schedule；Preliminary?findings?from?an?extended?phase?I?trial.”EJC?Suppl.?2006Abstract?644，p.?194)。

此外，秋水仙堿是作為抗微管蛋白劑起作用的有絲分裂抑制劑。秋水仙堿通過抑制微管聚合來抑制有絲分裂。秋水仙堿用于治療痛風。

埃坡霉素類為一類在紫杉醇抗性癌細胞系中有活性的微管穩定化化療劑(參見Denduluri，Neelima等“Phase?II?trial?of?ixabepilone，an?epothilones?B?analog，given?daily?for?three?days?every?three?weeks，in?metastatic?breast?cancer.”Invest.New?Drugs.25(August?25，2006)：pp.63-67)。埃坡霉素類包括埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素D和埃坡霉素類似物伊沙匹隆(ixabepilone)。伊沙匹隆已經批準用于治療不再響應現有的化療的攻擊性轉移性或局部晚期的乳腺癌。