[發明專利]包含二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑的口服制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200980150435.1
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN102245172A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: 趙日煥;洪一基;安泰軍;李镕宅;鄭善五;尹明植;權五億;李恃氾;吳多苑;崔洛鉉;李熙貞;盧賢貞
• 申請（專利權）人: CJ第一制糖株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61P3/10
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明涉及一種包含二甲雙胍和伏格列波糖的口服制劑，其中該口服制劑用于治療II型糖尿病，并涉及它的制備方法。更具體地，本發明涉及一種口服制劑，其能夠改善病人的服藥適應性，因為它容易服用并且具有等于或大于二甲雙胍與伏格列波糖作為單獨制劑共同施用情況下的效果。

背景技術

作為非胰島素依賴性糖尿病的II型糖尿病，是最常見的一種代謝疾病，它在全球的患病率約為5%。此外，據預計，從現在到2010年間，II型糖尿病患病率會穩定上升到7%，從現在開始10年內，糖尿病病人總數將上升到約2倍。

II型糖尿病的病理生理學的特征在于胰島素分泌機能障礙和胰島素抗性。胰島素抗性會從胰腺中的β-細胞中引起過高的胰島素分泌，從而引起血胰島素增多。血胰島素增多在糖尿病診斷前就已存在，然后用作各種其他疾病的獨立的風險因子。在該過程中，β-細胞的功能最后受到損害，從而引起胰島素的缺乏。因此，將會發生特征在于受損的餐后葡萄糖耐量以及空腹的高血糖癥的糖尿病。當糖尿病長時間持續時，最終將會發生各種慢性并發癥，如微脈管并發癥，例如視網膜變性、神經變性病和心臟病，或者大的動脈并發癥，例如心血管動脈、腦血管動脈或外周動脈的并發癥。慢性并發癥使病人的生活質量惡化，并使死亡率大大增加。因此，糖尿病的管理在于防止慢性并發癥，也就是說，延遲慢性并發癥的發作和發展。

由于糖尿病，有可能經歷慢性并發癥的糖尿病病人應該進行一系列的糖尿病治療，以保持糖化血紅蛋白（HbAlc）正常或幾乎正常，以便它們將得到好的代謝調節。根據糖尿病控制和并發癥試驗以及英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結果，很好地表明血糖的嚴格控制會降低因糖尿病引發的慢性并發癥的危險。然而，在臨床實踐中，許多II型糖尿病病人沒能將血糖水平控制到低于美國糖尿病學會建議的目標水平。此外，UKPDS的分析結果表明，口服降血糖藥的單一治療的失效率隨著時間增加，從而為了更有效地控制血糖，與其他試劑的聯合治療不可避免。

在聯合治療中，即便是適當藥物的選擇也會分別根據個人的情況而有所不同，但考慮到互補效應，優選聯合彼此具有不同機理的藥物。在這方面，可以說α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯合是理想的聯合治療，因為這一聯合能夠同時控制胰島素抗性和餐后的血糖升高，這些是II型糖尿病的兩種病理機理。實際上，根據許多的臨床試驗（Clinical?therapeutics?vol.25?No.12?2003,?Diabetes?Care?vol.24?No.6?June?2001）可以證明，與每個單獨治療相比，α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯合治療在血糖的控制方面是有效的。

然而，在臨床實踐中，對于至少兩種口服降血糖藥的聯合治療，病人難以持續很長時間。最后，在需要口服降血糖藥聯合治療的大量II型糖尿病病人中，低的用藥依從性是控制血糖失敗的一個重要因素。

因此，由兩類口服降血糖藥配制成一種制劑的復合物是便于服用的，因此，它能改善病人的用藥依從性并成為用于長時間有效控制血糖的替代物。根據在口服降血糖藥的聯合治療中用于比較病人對給藥方式的依從性的研究，可以證明，單獨服藥的實驗對象組的依從性僅僅為54%，而服用復合物的實驗對象組的依從性為77%，因此，這種復合物優于簡單的潛力的優勢是，可為大量需要長時間聯合治療的II型糖尿病病人提供實際的好處。

二甲雙胍，一種用于糖尿病的雙胍藥物，以鹽酸鹽的形式銷售，注冊商標為格華止（Glucophage）。鹽酸二甲雙胍是一種藥物，它能通過降低肝臟中的糖合成并最終增加吸收來提高胰島素的敏感性。此外，它是具有50-60%口服生物利用度的藥物，由于1.5-4.5小時的不同的生物半衰期，應該每天3次，重復服用500mg，以保持有效的血漿濃度。鹽酸二甲雙胍幾乎主要被吸收到上部胃腸道中，并較少滲透到下部胃腸道如小腸、大腸、結腸等中。因此，包含二甲雙胍的制劑不能迅速釋放二甲雙胍，然后隨著時間流逝移動到胃腸道的下部，使得二甲雙胍的生物利用度下降。

此外，α-糖苷酶抑制劑，如伏格列波糖等，是一種用于非胰島素依賴性糖尿病的藥物，并通過與常規磺酰脲類的不同聯合方式，通過胃腸道細胞中存在的抑制性α-糖苷酶抑制血糖向葡萄糖轉變，顯著抑制就在餐后的血糖的快速增長，從而具有優良的低血糖效果。此外，它能顯示血糖的充分調節效果而沒有低血糖癥，從而增加病人的依從性。α-糖苷酶抑制劑也應該會抑制就在餐后的血糖濃度的急劇上升，從而它應從制劑中快速的釋放，然后被吸收，以產生足夠的效果。