[發(fā)明專利]用于治療與AMPK活性有關(guān)的疾病的四氫三嗪化合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980149906.7
• 申請(qǐng)日: 2009-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN102245581A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·克拉沃;S·阿拉庫-博澤克;D·梅桑若;S·埃爾巴瓦布
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普克塞爾公司
• 主分類號(hào): C07D251/10
• 分類號(hào): C07D251/10;A61K31/53;A61P3/10
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發(fā)明涉及用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)控與AMP激活性蛋白激酶(AMPK)的活性有關(guān)的生理和病理狀況的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽，?

其中基團(tuán)R¹-R⁶具有下文所述的含義。本發(fā)明的另一目的涉及所述化合物用于增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善足細(xì)胞病和/或降低活性氧產(chǎn)生(ROS)的用途。本發(fā)明還涉及體外診斷糖尿病腎病的方法和篩選減輕足細(xì)胞病的化合物的方法，在各情況下均通過應(yīng)用突觸足蛋白作為生物標(biāo)記。?

AMPK被確認(rèn)為細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的傳感器和調(diào)節(jié)蛋白(Hardie?&?Hawley，Bioassays?23，1112(2001)；Kemp等人，Biochem.Soc.Transactions?31，162(2003))。由于AMP水平升高而導(dǎo)致的該激酶的別構(gòu)激活發(fā)生于細(xì)胞能量衰竭的情況下。所引起的目標(biāo)酶的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞代謝適應(yīng)低能狀態(tài)。AMPK激活誘導(dǎo)的變化的凈效應(yīng)是抑制ATP消耗過程和激活A(yù)TP產(chǎn)生途徑，且因此恢復(fù)ATP貯備。AMPK底物的實(shí)例包括乙酰-CoA羧化酶(ACC)和HMG-CoA還原酶(Carling等人，F(xiàn)EBS?letters?223，217(1987))。ACC的磷酸化和因此引起的ACC抑制導(dǎo)致脂肪酸合成減少(ATP消耗)，同時(shí)導(dǎo)致脂肪酸氧化增加(ATP產(chǎn)生)。HMG-CoA還原酶的磷酸化和因此引起的HMG-CoA還原酶抑制導(dǎo)致膽導(dǎo)致固醇合成降低。AMPK的其他底物包括激素敏感脂酶(Garton等人，Eur.J.Biochem.179，249(1989))、3-磷酸甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(Muoio等人，Biochem.J.338，783(1999))和丙二酰-CoA脫羧酶(Sarah等人，JBC?275，24279(2000))。?

AMPK還與肝代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。肝導(dǎo)致的葡萄糖產(chǎn)生升高是II型糖尿病(T2D)空腹高血糖的主要原因(Saltiel等人，Cell?10，517(2001))。肝中的糖?異生受多種酶的調(diào)節(jié)，如烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。AMPK的激活抑制這些基因在肝癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄(Lochhead等人，Diabetes?49，896(2000))。?

AMPK激活也下調(diào)作用于某些其他基因表達(dá)的糖異生。這些作用可能是由于其下調(diào)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子如SREBP-1c(Zhou等人，J.Clin.Invest.108，1167(2001))和ChREBP(Kawaguchi等人，JBC?277，3829(2002)；Leclerc等人，Diabetes?50，1515(2001))的能力導(dǎo)致的，或通過轉(zhuǎn)錄共激活劑的直接磷酸化如p300(Yang等人，JBC.276，38341(2001))和TORC2導(dǎo)致的。?

AMPK被認(rèn)為是有吸引力的收縮誘導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖攝取的候選者，因?yàn)槠浼せ畎殡S著AMP升高和磷酸肌酸能量貯存減少(Hutber等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.272，E262(1997))。此外，AICAR誘導(dǎo)的AMPK激活增加葡萄糖攝取(Merrill等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.273，E1107(1997))，伴隨著葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)與質(zhì)膜的融合(Kurth-Kraczek，Diabetes?48，1667(1999))。骨骼肌中激酶死亡亞基(kinase?dead?subunit)的過度表達(dá)消除了5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1β-核苷(AICAR)，但是部分削弱收縮刺激的葡萄糖攝取(Mu等人，Mol.Cell.7，1085(2001))。這些發(fā)現(xiàn)表明，其他途徑介導(dǎo)收縮誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，而顯然AMPK介導(dǎo)AICAR對(duì)葡萄糖攝取的作用。?