[發明專利]用于治療與AMPK活性有關的疾病的四氫三嗪化合物

無效

• 申請號: 200980149906.7
• 申請日: 2009-12-11
• 公開（公告）號: CN102245581A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: D·克拉沃;S·阿拉庫-博澤克;D·梅桑若;S·埃爾巴瓦布
• 申請（專利權）人: 普克塞爾公司
• 主分類號: C07D251/10
• 分類號: C07D251/10;A61K31/53;A61P3/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

1.用于預防性或治療性治療和/或監控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導和/或擴散的疾病的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽：

其中

R¹、R²各自彼此獨立地表示H或A，

R³、R⁴各自彼此獨立地表示H、A、具有2-6個C原子的烯基、具有2-6個C原子的炔基、Ar或Het，

R⁵和R⁶還共同表示具有2、3、4或5個C原子的亞烷基，

R⁵、R⁶各自彼此獨立地表示H、A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_mOAr、(CH₂)_mOA或(CH₂)_mOH，

R⁵和R⁶還共同表示具有2、3、4或5個C原子的亞烷基，其中一個CH₂基團可以被O、NH或NA替代，和/或其中一個H原子可以被OH替代，

Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其中的每一個是未取代的，或者被Hal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH₂、NHA、NA₂、SO₂A和/或COA單、二或三取代，

Het表示具有1-4個N、O和/或S原子的單、二或三環飽和、不飽和或芳族雜環，其可以是未取代的，或者被Hal、A、OH、OA、NH₂、(CH₂)_nAr、NHA、NA₂、COOH、COOA和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，

A表示具有1-10個C原子、其中1-7個H原子可以被F替代的直鏈或支鏈的烷基，或具有3-7個C原子的環烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示1、2、3、4、5或6，且

n表示0、1或2。

2.權利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物是5，6-二氫-4-二甲基氨基-2-亞氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪和/或其生理可接受的鹽酸鹽。

3.權利要求1或2的化合物，其中所述疾病選自糖尿病、前驅糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖癥、腎肥大、腎衰竭、糖尿病腎病、神經病、糖尿病性視網膜病變、癌癥、炎癥、心血管疾病、阿爾茨海默氏病以及衰老，優選選自腎肥大和糖尿病腎病。

4.用于預防性或治療性治療和/或監控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導和/或擴散的疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的有效量的至少一種權利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽，以及一種或多種藥學可接受的輔劑。

5.權利要求4的組合物，其中所述活性成分與至少另一種活性成分，優選ACE抑制劑、AT1拮抗劑、利尿劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和/或水楊酸鹽藥物組合。

6.至少一種權利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽用于激活AMP激活性蛋白激酶的用途。

7.權利要求6的用途，其中所述AMP激活性蛋白激酶的活性增強至少30％，優選所述AMP激活性蛋白激酶的活性至少增加1倍。

8.權利要求6的用途，用于增強葡萄糖穩態。

9.權利要求6的用途，用于減輕足細胞病。

10.權利要求9的用途，其中增加、優選恢復腎小球突觸足蛋白表達，和/或降低腎小球層粘連蛋白表達。

11.權利要求6的用途，用于降低活性氧的產生。

12.用于治療由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介導和/或擴散的疾病的方法，其中給予需要此類治療的哺乳動物有效量的至少一種權利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的鹽。