[發明專利]水果提取物

有效

• 申請號: 200980148421.6
• 申請日: 2009-11-02
• 公開（公告）號: CN102271697A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 尼亞夫·奧肯尼迪
• 申請（專利權）人: 普羅維斯天然產物有限公司
• 主分類號: A61K36/81
• 分類號: A61K36/81
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;韓宏星

技術領域

本發明涉及預防血小板聚集并可用作抗血栓劑的水果提取物以及制備所述提取物的方法。

已明確，攝入水果和蔬菜是可降低心血管疾病風險的重要預防性措施。因此，已經進行了相當多的嘗試來鑒定在預防心臟病方面起作用的來源于水果和蔬菜的化合物。

人們已表現出對抑制血小板聚集的藥劑特別有興趣。當血小板在循環系統內聚集時，形成大至足以阻塞血管的血栓。然而，在發生完全聚集(full?aggregation)之前，血小板可以以活化狀態循環。在這種狀態下，血小板粘性大大增加，并且它們可彼此粘結，與其它血細胞粘結或者與血液成分(如富脂質乳糜微粒)粘結。這使得形成微聚集體，降低血液流動性、影響局部血流和全身循環。降低血小板聚集性有助于維持血液呈流動和低凝固狀態。這通過防止循環內形成微聚集體和防止血小板與血管壁或脂肪斑相粘結而有助于使血流正常化。

鑒于此，人們公認，能夠抑制血小板聚集的藥劑可用于預防冠狀動脈疾病(例如心肌梗塞和中風)以及預防患有心肌梗塞、中風或不穩定型心絞痛的患者中進一步的血栓栓塞事件。此外，這些藥劑可用于預防血管成形術和旁路手術后的再狹窄。此外，這些藥劑還可用于治療由血栓栓塞性疾病(例如心肌梗塞)與溶栓治療相結合而引起的的冠狀動脈疾病。

有多種已知的作用于血小板產生和起作用的不同階段的抗血小板聚集劑。阿司匹林(乙酰水楊酸)是應用和研究得最廣泛的。雙嘧達莫和噻氯匹定也被使用。阿司匹林的抗血小板活性歸因于不可逆地抑制血小板環氧合酶，由此防止血栓烷A2(一種引起血小板聚集的化合物)的合成。吲哚布芬是血小板環氧合酶的可逆抑制劑。一些化合物是血栓烷A2合酶的直接抑制劑，例如吡嗎格雷，或者用作血栓烷受體的拮抗劑，例如磺曲苯。

國際專利申請WO?99/55350公開了表現出抑制血小板聚集能力的來自多種水果的水溶性提取物。認為出乎意料的是，發現抗血小板聚集活性是水溶性的，因為相比較而言，當時本領域中已知的活性提取物是脂溶性化合物(例如番茄紅素)。發現這些水溶性提取物具有預防或降低血小板聚集的顯著效力，并且已經作為具有健康益處的營養補充劑經食品標準局(Food?Standards?Agency)批準在歐洲上市。

通過質譜(MS)和核磁共振(NMR)譜對WO?99/55350中水果提取物的活性成分進行了分析，發現其含有具有血小板聚集抑制活性的核苷混合物。

本發明是基于本發明人的以下認識：水溶性水果提取物內的核苷可能不是這些提取物內唯一預防抗血小板聚集的化合物。因此，他們付出了相當多的努力來將WO?99/55350中所述水溶性提取物中的活性劑進行進一步分級和表征，以試圖提高這些提取物抑制血小板聚集的功效并且開發出加工水果以用于此用途的新方法。

現已發現，可按照得到對血小板聚集具有最佳有益作用的水溶性提取物的方法加工茄科(Solanaceae)水果。這一新認識使得本發明人能夠開發出具有抑制血小板聚集功效的新的水果提取物以及制備所述水果提取物的方法。

因此，本發明的第一個方面提供制備茄科家族水果提取物的方法，其中對水果進行加工以優化提取物的血小板聚集抑制活性，所述方法包括：

(a)制備勻漿水果的初始混合物；

(b)從水果固體中分離出水溶性級分；

(c)過濾所述水溶性級分；以及

(d)濃縮濾過液(filtration?permeate)中的活性劑。

本發明人決定分析WO?99/55350中所述水果提取物中的活性化合物(參見實施例1)。本發明人出乎意料地發現，天然存在于植物中的許多化合物均有效抑制血小板聚集。這使他們認識到可對WO?99/55350中所述方法進行調整以開發出這樣的方法：其將得到所述活性劑成分被保留(即在水果加工過程中活性化合物的損失盡可能最小)或者所述活性劑在生產水果提取物過程中實際上被富集的提取物。經過反復試驗后，他們確立了本發明第一個方面的方法的步驟，得到可有效降低血小板聚集并且包含存在于水果中之多種活性水溶性化合物的水果提取物。

(a)制備初始混合物

將整個水果(優選番茄)的果肉(具有或不具有果皮)均質化以形成果泥。