[發明專利]用于多巴胺D2受體的成像配體

無效

• 申請號: 200980147783.3
• 申請日: 2009-11-20
• 公開（公告）號: CN102223900A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: R·赫格德;C·阿特雷亞;單波;S·阿達克
• 申請（專利權）人: 通用電氣公司;哈默史密斯網上成像有限公司
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;林毅斌

本發明涉及使用正電子發射斷層攝影(PET)的醫學診斷和成像領域且提供用于使中樞神經系統(CNS)受體可見的方法。具體地說，本發明涉及吩嗪衍生物，其為多巴胺D2受體的選擇性配體且其攜帶適合用PET成像的¹⁸F放射性標記。本發明的化合物因此可用于多巴胺D2受體的體內診斷和體內成像。

多巴胺是人腦中的一種重要的神經遞質。多巴胺神經傳遞的功能障礙牽涉許多神經病學病癥和精神病癥，例如精神分裂癥、帕金森氏病癥(Parkinson’s?Disease)、精神病、焦慮癥和注意力缺陷多動癥(ADHD)。除了其在中樞神經系統中的作用外，多巴胺激動劑也可用以增加休克和心力衰竭的患者的心輸出量和血壓。當前證據表明介導多巴胺傳遞的受體的改變與特定CNS(中樞神經系統)病癥相關。多巴胺受體分成兩種主要類型：D1類受體和D2類受體，其中存在數個受體亞型。認為D2多巴胺受體的研究對于幫助診斷和治療監測所提到的神經病學病癥以及對于健康人類志愿者的臨床研究和治療藥物研發試驗特別有價值。

已經使用PET探查了許多化合物作為潛在放射性配體來體內研究多巴胺D2受體，包括[¹¹C]-4-丙基-2H-吩[1，2-b][1，4]嗪-9-醇([¹¹C]-PHNO)、[¹¹C]-N-甲基螺哌隆、[¹¹C]-雷氯必利、[¹²³I]-碘苯甲酰胺、[¹²³I]-依匹必利(epidipride)、[¹⁸F]-fallypride和[¹¹C]-FLB-457。

在WO2006/084368中已經描述了具有如下結構的PHNO的某些¹⁸F-標記的衍生物：

其中R為C_1-6烷基，其中所述烷基鏈上的一個氫原子被氟或放射活性氟置換。但這些化合物體內和體外作用不良。

在大鼠體內生物分布研究中，顯示[¹⁸F]F-PHNO快速攝取到腦中，但在腦的富D2區(例如紋狀體(striata))和低D2受體表達區之間沒有區域特異性。類似地，在先體外后體內自動射線攝影術研究中，結合在大鼠腦的紋狀體中的[¹⁸F]F-PHNO不能與本底非多巴胺能區域區別開來。作者提出[¹⁸F]F-PHNO的快速動力學和缺乏特異性結合將阻礙其作為D2受體的腦成像劑的用途。(N.Vasdev等，Nuclear?Medicine?and?Biology?34(2007)195-203)。

因此，仍然需要可主動靶向D2受體的高親和力狀態(D2^高)的可檢測地標記的配體。本發明尋求提供適于研究體內多巴胺D2受體的相對于現有技術具有改善的性質的可檢測地標記的配體。

根據本發明，提供式(I)化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中：

R¹為C_1-6烷基；

R²和R³之一為[¹⁸F]氟且另一個為氫。

在式(I)化合物中且在本發明的隨后方面，R¹優選為乙基、正丙基或異丙基；且最優選為正丙基。

式(I)化合物以不同光學異構體形式存在，本發明涵蓋以基本純形式或以任何比例混合的所有這類異構體，包括外消旋混合物。“基本純形式”是指化合物為對映異構富集的且包含至少95％摩爾的給定異構體。在一個實施方案中，雜環的氧和氮處于反式構型。在另一實施方案中，式(I)化合物的位置1a和4a具有R-構型。

因此，在本發明的一個優選方面，提供式(I)化合物，其具有式(Ia)：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹、R²和R³如上對于式(I)定義。

優選的具體式(I)化合物包括：

或其鹽或溶劑合物。

所述式(Ia)化合物、化合物1和化合物2或其鹽或溶劑合物合適地以基本純形式。