[發明專利]口腔速崩片及其制備方法

有效

• 申請號: 200980147342.3
• 申請日: 2009-11-25
• 公開（公告）號: CN102223880B
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 杉本昌陽;北岡健一;齊藤泰紀;上村勝治
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/138;A61K31/4166;A61K31/444;A61K31/513;A61K31/519;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/38
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司11112
• 代理人: 常海濤,張蘇娜

技術領域

本發明可通過常規片劑生產設備來制備，并且本發明涉及在制備、分配和配制等各步驟中具有實用的制劑強度、并且在口腔中具有快速崩解性質的新型口腔速崩片，以及該新型口腔速崩片的制備方法。

背景技術

通常，在醫療過程中，口腔速崩片在罹患帕金森病、阿爾茨海默病或吞咽困難的病人中以及術后難以起身的病人中高度所需。目前，包括通過冷凍干燥法制備的制劑在內的多種口腔速崩片已開發上市，然而考慮生產成本等，在不需任何特殊制劑成分或生產設備的情況下可在常規設備中制備的口腔速崩片的研發目前已成為主流。

口腔速崩片需要顯示出在口腔中快速崩解的性質，并且需要具有足夠的物理強度(即硬度)，以使其在制備、分配、配制等各步驟中以及在從泡罩包裝取出片劑的處理過程中不被損壞?？紤]服用的舒適性，這些片劑通常含有清涼的糖醇(包括甘露醇、赤蘚糖醇)作為賦形劑。例如，WO97/047287小冊子(專利文獻1)公開了通過壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合物包括平均粒度小于或等于30μm的糖醇或糖、活性成分和崩解劑。然而，該發明具有以下缺點：用作制劑成分的微粉化甘露醇導致壓片缺陷，例如粘附于壓模和沖頭上，并降低了壓片用混合物的流動性。

專利文獻JP-A-2006-70046(專利文獻2)公開了通過壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合物包括平均粒度為30μm至300μm的糖醇或糖、活性成分、崩解劑和纖維素；專利文獻JP-A-2000-119175(專利文獻3)公開了通過壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合物包括活性成分、結晶纖維素、乳糖、瓊 脂粉以及低取代羥丙基纖維素或羥丙基淀粉。這些片劑具有以下缺點：例如，由于片劑中含有相對較多的水不溶性成分，使得在服用時舌頭有不好的感覺。

專利文獻JP-A-2000-44490(專利文獻4)公開了這樣的口腔速崩片，其中將在美國藥典(USP/NF)中所描述的C型甲基丙烯酸共聚物作為崩解劑或崩解助劑進行配料。然而，該片劑通常通過直接壓片法來制備，并且其中所使用的聚合物被限定為C型甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55或L30D-55)。

專利文獻JP-A-2004-315483(專利文獻5)和專利文獻JP-A-2006-199632(專利文獻6)公開了通過壓縮成型以下顆粒物而制得的口腔速崩片，該顆粒物包括含有糖或糖醇以及水不溶性親水性成分的混合物。在這些片劑中，將海藻糖、乳糖或甘露醇(或它們的混合物)作為賦形劑進行配混，將淀粉、含有淀粉的谷粉、微粒硅酸酐、羥丙基淀粉或交聯聚乙烯吡咯烷酮(或它們的混合物)作為水不溶性親水性成分進行配混。然而，這些發明具有以下缺點：由于水不溶性親水性成分的吸濕性高，因此在儲存過程中片劑的硬度傾向于降低。實際上，專利文獻5公開的測試結果顯示，在加濕儲存條件下(25℃/75％RH)，片劑硬度降低至約1/2。

第二屆PLCM研討會報告摘要，第27頁(非專利文獻1)公開了通過將水不溶性物質Kollicoat SR30D(其為乙酸乙烯酯的水性分散體)噴灑到甘露醇和交聯聚乙烯吡咯烷酮的混合物上進行噴霧造粒而制得的顆粒，其中甘露醇和交聯聚乙烯吡咯烷酮的混合物是適用于通過直接壓片法來制備口腔速崩片的賦形劑。然而，除Kollicoat SR30D以外，該PLCM研討會報告摘要沒有公開任何其它水不溶性物質。

最近，在配藥房中通常采用自動片劑包裝機將多種固體制劑包裝成一個單位。這種單劑量包裝具有以下優點：可以避免病人誤服藥品，并且可提高用藥依從性。另一方面，在采用自動片劑包裝機包裝的單劑量包裝中，已要求制劑具有足夠的硬度，以使其在包裝作業過程中不會被損壞。在這方面，還報道了這樣的口腔速崩片，其中當片 劑硬度(kg)除以片劑重量(mg)的值大于或等于0.022時，口腔速崩片可以通過自動片劑包裝機作業(非專利文獻2：PHARM TECH JAPAN Vol.22No.3(2006))。

由于在將制劑從泡罩包裝取出到包裝成單劑量這給定的一段時間中，上述單劑量包裝導致制劑暴露在空氣中，因此由吸濕性引起的制劑性質變化等成為人們所擔憂的問題。同時，與泡罩包裝相比，包裝成單劑量后的包裝材料沒有那么好的排水性，因此對于吸濕性制劑來說，服用前制劑性質的嚴重劣化(特別是片劑硬度)也成為人們所擔憂的問題。因此，已經需要口腔速崩片具有以下性質：在將制劑從泡罩包裝取出后的給定一段時間內(即，在單劑量包裝操作期間以及從包裝成單劑量到服用這一段給定時間)，制劑性質(即，在口腔中的快速崩解性質和硬度)可以基本保持不變。