[發明專利]吲哚衍生物、其制備方法以及包含這些吲哚衍生物的藥物組合物

無效

• 申請號: 200980147323.0
• 申請日: 2009-11-24
• 公開（公告）號: CN102224138A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: F·蘇澤耐特;G·吉勞梅特;M·讓蒂;P·德拉格朗熱;D-H·凱格納德;M·斯佩丁
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;A61K31/4045;A61P3/00;A61P25/00;A61P9/00;A61P15/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

技術領域

本申請涉及新的吲哚化合物、其制備方法和包含這些吲哚化合物的藥物組合物。

本申請的化合物是新化合物，它們具有褪黑激素能受體方面的重要的藥理學性質。

背景技術

在最近的十年中，許多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理學現象和生理節律的控制中扮演著重要的角色，但是由于褪黑激素代謝迅速，所以褪黑激素具有相當短的半衰期。因此，人們對于獲得代謝更穩定的臨床褪黑激素類似物的可能性具有巨大的興趣，這些化合物具有激動劑或拮抗劑特性，并且治療效果被認為比激素本身更好。

褪黑激素能系統配體除了在生理節律失調方面(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和睡眠障礙方面(Psychopharmacology，1990，100，pp.222-226)具有有益作用外，它們還在中樞神經系統方面具有有價值的藥理學性質，尤其是抗焦慮和抗精神病的性質(Neuropharmacology?of?Pineal?Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)，并且還具有鎮痛性質(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)，還用于治療帕金森氏癥(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和阿茨海默氏病(Brain?Research，1990，528，pp.170-174)。這些化合物還在下列方面具有活性：一些特定的癌癥(Melatonin-Clinical?Perspectives，Oxford?University?Press，1988，pp.164-165)，排卵(Science?1987，227，pp.714-720)，糖尿病(Clinical?Endocrinology，1986，24，pp.359-364)，還可用于肥胖的治療(International?Journal?of?Eating?Disorders，1996，20(4)，pp.443-446)。

這些作用通過特殊的褪黑激素受體媒介而實現。分子生物學研究顯示，存在很多能夠結合激素的受體亞型(Trends?Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50)，這使得不同動物種屬(包括哺乳動物)的這些受體中的某些的定位和鑒定成為可能。

發明內容

本發明的化合物除了是新的外，它們還顯示出很強的褪黑激素受體親和力。

更具體而言，本發明涉及式(I)化合物、它們的對映異構體、非對映異構體及其藥學上可接受的堿加成鹽：

其中：

R代表直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)環烷基或直鏈或支鏈的(C₃-C₈)環烷基-(C₁-C₆)烷基。

藥學上可接受的堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。

R優選代表直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基，更優選為甲基，乙基和丙基。

更具體而言，本發明涉及以下化合物：

N-[3-羥基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，

N-[(2R)-3-羥基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，

和N-[(2S)-3-羥基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。

本發明優選的化合物的藥學上可接受的堿加成鹽構成了本發明的一部分。

本發明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于以式(II)化合物作為起始原料：

使式(II)化合物與3-硝基丙烯酸乙酯發生Michael加成反應，獲得式(III)化合物：

在式RCO-O-COR的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定義，式(III)化合物經過催化氫化還原，反應得到式(IV)化合物：

其中R如上文所定義，