[發明專利]制備氟維司群的方法和中間體

無效

• 申請號: 200980147187.5
• 申請日: 2009-10-14
• 公開（公告）號: CN102227441A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: G·J·B·艾特瑪;R·G·吉靈
• 申請（專利權）人: 斯索恩有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J31/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張敏

發明背景

本發明涉及制備氟維司群的方法以及涉及其中有用的中間體。氟維司群是(7α，17β)-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺酰基)壬基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的通用名，其具有以下式(A)。

它是一種雌二醇的7α-取代類似物，屬于一類已知為選擇性雌激素受體下調劑(SERDs)的試劑；即，一種不具有已知激動劑效果的雌激素受體拮抗劑。氟維司群已經被批準用于在接受抗雌激素治療的疾病發展的絕經后婦女中治療激素受體陽性的轉移性乳腺癌，每月注射一次，以商標名稱(AstraZeneca)。氟維司群已經在EP?0138504(US4659516)中公開。

實際上，所述氟維司群分子由兩部分組成：甾族骨架(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)以及在7-位連接至所述骨架的長側鏈。由于7-位的碳是手性的，所述側鏈可以以兩種差向異構構型連接至所述甾族骨架。對于藥學應用，所述側鏈必須只以α-取向(R-構型)連接。

現有技術已知多種合成路線，其包括將長側鏈偶聯至經適當修飾的甾族骨架的7-位；有時以整體以及有時分部分。已知的在所述氟維司群合成中位置7上的關鍵偶聯反應包括：

EP?0138504：

DE?4218743：

WO?02/032922：

WO?2006/015081：

WO?2009/013310：

WO?2009/039700：

在大多數已知路線中，在位置7上的偶聯的立體選擇性是不完全的以及以分離所述偶聯產物的正確構象異構體為目的的僅有已知純化方法是通過柱色譜。結晶作為獲得正確非對映異構體的工具僅在所述合成的后面階段是可能的。此外，所述烷基化還可以在所述甾族骨架的其它活性位點進行(例如，在WO?2009/039700的化合物的C＝O氧上)。

因此，需要提供一種替代的/改善的氟維司群合成法，尤其是，有利的是提供一種具有高程度的差向異構純度的結晶性7-取代中間體。

發明概述

本發明涉及制備氟維司群及相關化合物的有用中間體化合物。因此，本發明的首個方面涉及式(1)的化合物

其中，R₁是氫或乙酰基以及R₂是甲基、乙酰基或芐基。所述式(1)的化合物可以7-α差向異構體相對于7-β差向異構體的高比例形成以及將其進一步結晶來提高7-α差向異構體的含量。7-α∶7β差向異構體的比例可以在95∶5至100∶0以及甚至在99∶1至100∶0的范圍內(即，至少99％7-α差向異構純度)。得到固體，尤其是晶體形式的式(1)化合物的能力也是有利的。因此，式(1)的化合物是制備氟維司群及相關化合物的有用中間體。

本發明的另一方面涉及一種方法，其包括結晶差向異構不純的式(1)化合物：

其中，R₁表示氫或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或芐基，從而形成以晶體物質形式的經差向異構純化的式(1)化合物。通常，所述差向異構不純的式(1)化合物具有75％至90％的7-α差向異構純度，而所述經差向異構純化的化合物可以具有至少95％的7-α差向異構純度。

本發明的另一方面涉及一種制備氟維司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向異構純度為至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氫或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或芐基；以及

(ii)將所述式(1)化合物轉變為式(A)的化合物

所述轉變典型地以數個步驟進行。

在第一實施方案中，所述轉變包括：(a)將所述式(1)化合物與供體離去基團反應從而形成式(2)的化合物

其中，L表示離去基團，例如鹵素或磺酰氧基；然后(b)將所述式(2)化合物轉變為式(A)的化合物(在一個或多個步驟中)。

因此，本發明的另一方面涉及式(2)的化合物