[發明專利]制備氟維司群的方法和中間體

無效

• 申請號: 200980147187.5
• 申請日: 2009-10-14
• 公開（公告）號: CN102227441A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: G·J·B·艾特瑪;R·G·吉靈
• 申請（專利權）人: 斯索恩有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J31/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張敏

1.式(1)的化合物

其中，R₁表示氫或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或芐基。

2.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物中7-α差向異構體與7-β差向異構體的比例在95∶5到100∶0的范圍內，以及優選在大約99∶1到100∶0的范圍內。

3.根據權利要求1或2的化合物，為晶體物質的形式。

4.根據權利要求1-3的化合物，其中R₁是氫以及R₂是甲基。

5.一種方法，其包括從溶劑中結晶差向異構不純的式(1)化合物：

其中，R₁表示氫或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或芐基，

以及其中優選所述差向異構不純的式(1)化合物中7-α差向異構純度在75％到90％的范圍內，

從而形成晶體物質形式的經差向異構純化的式(1)化合物，

以及其中優選所述溶劑是C5-C10烴，例如己烷、庚烷、苯、石油醚，C1-C6氯代烴，例如三氯乙烯、C3-C10脂肪族酯，例如乙酸乙酯，C1-C4脂肪醇，例如甲醇和乙醇，以及它們的混合物。

6.根據權利要求5的方法，其中所述經差向異構純化的式(1)化合物中7-α差向異構純度為至少95％。

7.一種制備氟維司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向異構純度為至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氫或乙酰基，優選氫，以及R₂表示甲基、乙酰基或芐基，優選甲基；以及

(ii)將所述式(1)的化合物轉化為式(A)的化合物

8.根據權利要求7的方法，其中所述提供步驟(i)包括結晶7-α差向異構純度為90％或更低的差向異構不純的式(1)化合物，從而得到具有所述95％差向異構純度，優選具有至少99％的7-α差向異構純度的所述式(1)化合物。

9.根據權利要求7或8的方法，其中所述轉化步驟(ii)包括：

(a)將所述式(1)化合物與供體離去基團反應從而形成式(2)化合物

其中，L表示離去基團，例如鹵素或磺酰氧基；以及

(b)將所述式(2)的化合物轉變為所述式(A)的化合物。

10.根據權利要求9的方法，其中所述轉變步驟(ii)(b)包括將所述式(2)的化合物與下式的格氏試劑反應

BrMg-(CH₂)₇-O-TBDMS

其中，所述TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，

從而形成式(8)的化合物

以及接著將所述式(8)的化合物轉變為所述式(A)的化合物，或者

其中，所述轉變步驟(ii)(b)包括將所述式(2)的化合物與下式的格氏試劑反應

BrMg-(CH₂)₇-S-(CH₂)₃-CF₂-CF₃

以及接著氧化所述硫鍵從而形成氧硫鍵。

11.根據權利要求10的方法，其中在所述與格氏試劑的反應之后，所述R₂甲基被轉化為氫。

12.根據權利要求7或8的方法，其中所述轉變步驟(ii)包括

(a)將化合物(1)氧化為式(11)的醛

以及(b)將式(11)的化合物轉變為式(A)的化合物，優選所述轉變步驟(b)包括式(11)的化合物與式(12)的化合物的反應

其中，X是-S-鍵或者-S(＝O)-鍵，當形成式(13)的化合物時

13.權利要求12的方法，其中通過包括以下的步驟中的至少一個將式(13)的化合物轉變為式(A)的氟維司群

a)氫化雙鍵

b)將硫醚鍵氧化為亞砜鍵

c)將任何R1，R2-非-氫基團轉變為氫。