[發(fā)明專利]快速溶解口服片劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980146645.3
• 申請(qǐng)日: 2009-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN102223881A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李恃氾;趙日煥;李高銀;安泰軍;洪一基;鄭善五;李镕宅;申京珉;尹明植
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: CJ第一制糖株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K9/20;A61K47/02;A61K47/26;A61K47/38
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及快速溶解的口服片劑及其制備方法，以及更特別地，涉及通過超臨界流體萃取過程制備的多孔快速溶解口服片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

通常，片劑或膠囊應(yīng)該用200-250mL水送服，但是這些服藥方法對(duì)一些病人來說可能造成不舒服或者無法服用。特別是，對(duì)于老人，嬰兒，兒童，吞咽困難的人群，需要限制水?dāng)z取量的病人，以及由于身體和精神原因，如癡呆，帕金森病等引起的很難自理的病人，片劑用常規(guī)的方法很難施用給這些人群。這種情況下，優(yōu)選的，應(yīng)該給他們施用在口中易于被唾液溶解或在液相中易于轉(zhuǎn)化的快速溶解片劑（下文中，稱為“快速溶解片劑”）。另外，快速溶解片劑可以很快溶解從而有利于快速吸收生理活性物質(zhì)，或提高通過口服及食道吸收生理活性物質(zhì)的生物利用率。

快速溶解片劑是一種制劑，其可以在口腔中被唾液快速溶解來釋放生理活性物質(zhì)，或釋放包含生理活性物質(zhì)的顆粒，并且其一般在5分鐘內(nèi)溶解。在R.P.?Scherer公司首次通過冷凍干燥生產(chǎn)的以Zydis為商標(biāo)名的技術(shù)發(fā)明之后，稱為快速-溶解的技術(shù)開始受到關(guān)注，并且Zydis技術(shù)投入（1996年）到產(chǎn)品應(yīng)用使得該技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)變得越來越快?？焖偃芙馄瑒┰诠δ苌蠎?yīng)當(dāng)具有如下特征：i）片劑應(yīng)當(dāng)在口腔中快速溶解；ii）口腔中不應(yīng)留有不溶于水的殘?jiān)?；以及iii）其應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度來減少在處理和分配過程中的損失。

迄今為止發(fā)明的生產(chǎn)快速溶解片劑的方法可以被歸類為塑型過程，冷凍干燥法，升華過程，分解介質(zhì)-添加法，糖重結(jié)晶方法等等，并且可以使用上述這些方法中的僅一種或幾種方法的聯(lián)合。

US?5,631,023以及US?5,976,577公開了快速溶解片劑，其是由包含藥物的溶液經(jīng)過冷凍干燥制成的，且制劑包含了法莫替丁RPD（法莫替丁,?Merck),?樞復(fù)寧Zydis?(昂丹司瓊,?Glaxo?Wellcome),克敏能RediTabs?(氯雷他定)等等。上述的產(chǎn)品具有在口腔中2-3秒內(nèi)快速溶解的優(yōu)點(diǎn)，但是其也具有在生產(chǎn)時(shí)生產(chǎn)量低的缺點(diǎn)，因?yàn)槠湓趯⑺幬镒⑷腩A(yù)塑容器之后必須要在特定的溫度條件下進(jìn)冷凍干燥，并且由于上述制劑必須用特殊的材料包裝從而使得生產(chǎn)費(fèi)用高而導(dǎo)致了其經(jīng)濟(jì)效益低。另外，還存在無法測(cè)量其硬度和脆碎度的不足，因?yàn)樗霭l(fā)明過于集中于使其能夠在口中快速溶解的基礎(chǔ)功能上。

日本的Yamanouchi發(fā)明了WOWTAB技術(shù)，替代了具有上述的各種缺點(diǎn)的冷凍干燥法，WO99/47126是一篇涉及上述技術(shù)的專利文獻(xiàn)，其公開了生產(chǎn)不含殘留有機(jī)溶劑的快速溶解片劑的方法，在將作為與活性成分粘合劑的含水聚合物壓片之后，在高度濕潤(rùn)條件下使其潤(rùn)濕，然后干燥。另外，WO93/12769公開了一種方法，其包括：填充懸液如活性組分、瓊脂、糖等來塑型；并且在30℃和760mmHg下移除水分。但是，這些方法同樣具有低生產(chǎn)量以及產(chǎn)物中很難獲得具有穩(wěn)定質(zhì)量產(chǎn)品的缺點(diǎn)。

另外，US?6,024,981和6,221,392(Orasolv,?Durasolv?technique,?Cima?Labs)公開了通過混合能夠直接與活性成分成片的賦形劑的快速溶解口服片劑的方法。該方法具有機(jī)械強(qiáng)度是補(bǔ)償性的優(yōu)點(diǎn)，但僅應(yīng)用于具有小數(shù)量的療效組分片劑，因?yàn)檫^量的糖可以直接成片或使用強(qiáng)溶解性試劑。另外，該方法具有當(dāng)使用高容量藥物時(shí)不適用，或如果可以應(yīng)用時(shí)片劑形成反常大小的缺點(diǎn)。

作為另一種生產(chǎn)快速溶解口服片劑的方法，Cima?Labs發(fā)明了Orasolv技術(shù)（US?5,178,878?和US?6,024,981)。通過使用Orasolve技術(shù)制備的一種代表性的產(chǎn)物為Zimig?Rapimelt(佐米曲普坦，Astrazeneca)。上述的產(chǎn)物是包含發(fā)泡性材料的片劑，但該片劑不具有口服可溶解性，并且攝入這種藥物的病人血管順應(yīng)度(compliance)并不高，其歸咎于在口腔中產(chǎn)生的發(fā)泡性氣體。

與此同時(shí)，超臨界流體是一種在上述的溫度和壓力下的非壓縮性流體，并且具有并不是常規(guī)的有機(jī)溶劑的性質(zhì)的極好的物理性質(zhì)，其具有例如相似液體的密度，相似氣體的粘度和高擴(kuò)散系數(shù)，以及很低的表面張力等等。此外，所述超臨界流體能夠連續(xù)改變密度，從類似于理想氣體的稀釋相改變?yōu)轭愃朴谝后w密度的高密度狀態(tài)，從而能夠控制平衡狀態(tài)（溶解度）、輸運(yùn)性質(zhì)（粘度，擴(kuò)散系數(shù)，導(dǎo)熱系數(shù)）、分子成簇的狀態(tài)等等。目前，在該領(lǐng)域已經(jīng)積極地進(jìn)行了很多研究，例如通過使用上述超臨界流體的獨(dú)特的性質(zhì)進(jìn)行特定材料的選擇性萃取，以及通過萃取材料的材料分析等等。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題