[發明專利]制備碘化的造影劑的方法

有效

• 申請號: 200980145584.9
• 申請日: 2009-11-02
• 公開（公告）號: CN102216259A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: S·切拉焦利;G·切爾西羅;S·殷坎德拉;P·米諾蒂
• 申請（專利權）人: 伯拉考成像股份公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

技術領域

本發明一般地涉及制備非離子碘化的造影劑的方法，和更具體地，它涉及以高產率和高純度制備碘帕醇的方法。在X-射線成像技術中在診斷領域采用碘帕醇，以及其它非離子碘化的造影劑。

背景技術

N，N’-雙[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羥基-1-氧代丙基]-氨基]-2，4，6-三碘代-1，3-苯二甲酰胺(請參考下式)，一般地稱作碘帕醇(The?Merck?Index，XIII?Ed.，2001，Nr.5073)，它是廣泛用于診斷方法學的化合物：

已知在文獻中用于制備碘帕醇的多個方法，例如從5-硝基間苯二甲酸(nitroisophtalic?acid)開始，預期使用多種試劑和溶劑系統，任選地分離合成的中間體和純化終產物。所述5-硝基間苯二甲酸(作為可能的原材料)適宜地被還原成相應的胺衍生物(例如通過催化氫化)和它隨后在苯環上碘化以形成相應的2，4，6-三碘衍生物。

所述后者，例如在亞硫酰二氯的存在下，然后轉化成相應的5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰二氯(triiodoisophtalic?acid?dichloride)，(請參考，例如WO?96/037458、WO96/037459、WO96/016927和WO96/036590)。

從5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰二氯開始制備碘帕醇的方法(包括其可能的變體)可根據下述合成方案描述(請參考，例如，WO96/037460、US?5,362,905、WO?97/047590、WO?98/24757、WO98/028259和WO?99/058494)：

在(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的存在下，5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰二氯(I)被轉化成式(II)的相應化合物。由此制備的式(II)中間體，然后在2-氨基-1，3-丙二醇(propandiol)的存在下被轉化為式(III)乙酰基-碘帕醇。

最后，式(III)化合物的水解和隨后的純化步驟允許分離碘帕醇(式(IV))。

在2-氨基-1，3-丙二醇與化合物(II)之間的縮合反應中使用的合適的堿是本領域已知的，特別地，叔胺被加入反應系統，然后加入2-氨基-1，3-丙二醇(請參考，例如，WO?98/24757)。

這種加入帶來顯著地有利，其原因是它確保在化合物(II)和2-氨基-1，3-丙二醇的反應過程形成的酸中和，從而避免了所述酸與2-氨基-1，3-丙二醇的可能的且不希望的成鹽作用。

在可采用的可能的叔胺中，特別地脂肪族叔胺已經被報道，諸如，例如，三乙胺、三丙胺、三丁胺和二異丙基乙胺。

如在前述專利申請中公開的，使用無機堿代替叔胺不會得到如使用叔胺那樣有利的結果，其原因是由于所述堿在有機反應溶劑諸如，例如二甲基乙酰胺(DMA)中的不溶解性，它將需要特別長的反應時間。

進一步地，在反應系統中過量的(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯(propionic?acid?dichloride)反應所帶來的鹽將很可能與產物一起被過濾，并且因此它們可能導致損害整個產率和終產物的雜質特征。

據我們所知，在氨基醇與適宜的間苯二甲酰二氯之間的縮合反應中所使用的具體的堿已經在文獻中描述，甚至用于制備其它非離子碘化的造影劑。

例如，我們參考制備碘佛醇的方法(The?Merck?Index，XIII?Ed.，2001，Ne.5085)，其通過3-氨基-1，2-丙二醇與5-乙酰氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰二氯，在堿和無質子偶極(aprotic?dipolar)有機溶劑，特別地二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)的存在下反應進行。

但是，實驗證據僅僅關注上述縮合反應，無論何時所述反應在所述無機堿的存在下進行，例如，在印度專利IN?187816中，預期在作為可能的溶劑的異丙醇存在下使用氫氧化鈉，或可替代地，采用在DMF中的碳酸鉀。

令人驚訝地，我們現在已經發現，在本文記載的反應條件中，在制備碘帕醇的方法中可適宜地采用具體的無機堿，諸如，例如，堿性或稀土金屬氧化物或氫氧化物。這種方法允許同時中和在前述縮合反應過程中形成的酸，且在所選溶劑中使用溫和的條件。所述方法，進一步地，確保以高產率和高純度制備碘帕醇。