[發(fā)明專利]苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980145469.1
• 申請日: 2009-11-13
• 公開（公告）號: CN102388035A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·S·拉森;P·K·阿林格;E·O·尼爾森;N·米爾扎
• 申請（專利權(quán)）人: 神經(jīng)研究公司
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07D403/10;A61K31/4439;A61K31/506;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李華英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和用其進(jìn)行治療的方法。

本發(fā)明的化合物用于治療對GABA_A受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙，且特別用于抗焦慮和相關(guān)疾病。

背景技術(shù)

GABA_A受體復(fù)合物上的調(diào)節(jié)位點(diǎn)，諸如，例如苯二氮雜結(jié)合位點(diǎn)為抗焦慮藥物、諸如傳統(tǒng)的抗焦慮藥苯二氮類的靶標(biāo)。然而，它們與大量不期望的特征有關(guān)。

存在GABA_A受體的多個同種型；每種受體為包含選自α_1-6、β_1-3、γ_1-3、δ、ε和θ亞單位同種型的亞單位的五聚化復(fù)合物。傳統(tǒng)的抗焦慮苯二氮類未表現(xiàn)出亞型選擇性。已經(jīng)提示傳統(tǒng)苯二氮類的缺陷(諸如鎮(zhèn)靜、依賴性和認(rèn)知缺損)中的關(guān)鍵因素之一涉及GABA_A受體的α1亞單位。因此，預(yù)期具有對α2和/或α3亞單位的選擇性超過對α1亞單位的選擇性的化合物具有改善的副作用特性。

因此，仍然存在對具有最佳藥理學(xué)特性的化合物的強(qiáng)烈需求。此外，對發(fā)現(xiàn)無與早期化合物相關(guān)的不期望的副作用的有效化合物存在強(qiáng)烈需求。

發(fā)明概述

在其第一個方面，本發(fā)明提供了式I的化合物：

或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R定義如下。

在其第二個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

在另一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動物(包括人)的疾病或障礙或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，所述的疾病、障礙或病癥對GABA_A受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。

在另一個方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動物體，包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述的障礙、疾病或病癥對GABA_A受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的這類活的動物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。

根據(jù)下列詳細(xì)描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。

發(fā)明詳述

取代的苯并咪唑衍生物

在其第一個方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物：

或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中R表示吡啶基或嘧啶基；

所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：

鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基和烷氧基。

在通式(I)的化合物的一個實(shí)施方案中，R表示吡啶基或嘧啶基、所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：鹵素、氰基和烷氧基。

在通式(I)的化合物的另一個實(shí)施方案中，R表示

其中X和Y之一表示N，X和Y中的另一個表示CR²；R¹、R²和R³互相獨(dú)立地表示氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。

在另一個實(shí)施方案中，R¹表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R¹表示例如氯或氟的鹵素。依然在另一個實(shí)施方案中，R¹表示氰基。在另一個實(shí)施方案中，R¹表示例如甲氧基的烷氧基。

在另一個實(shí)施方案中，X表示N，Y表示CR²。在另一個實(shí)施方案中，R²表示氫。

依然在另一個實(shí)施方案中，X表示CR²，Y表示N。在另一個實(shí)施方案中，R²表示氫。依然在另一個實(shí)施方案中，R²表示例如氯的鹵素。

依然在另一個實(shí)施方案中，R³表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R³表示氰基。